200462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált, áthidalt diaza-biciklo-kinolon-karbonsavak előállítására
1 HU 200462 B 2 1,5 g (5,66 mmól) 6,7-difluor-l-ciklopropil-4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav és 1,45 g (7,32 mmól) 8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1.]oktán dihidroklorid 10,0 ml piridinben készült, kevert szuszpenziójához 2,26 g (14,9 mmól) 1,8-diazabiciklo[5.4.0.]undec-7-ént adunk, és a reakcióelegyet 4 óráig 80 °C-ra melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és 250 ml kloroformba öntjük. A kloroformos fázist 2x200 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A nyers, megtört, fehér, szilárd terméket 1 n sósavban, melegítés közben oldjuk és az oldatot kloroform/metanol (9:1 térf/térf) eleggyel mossuk. A vizes oldatot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal meglúgosíjuk, majd 3x200 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázisokat nátriumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietiléterrel mossuk. 1,80 g (86 % termelés) megtört fehér, szilárd terméket kapunk. O.p.: 278-279 °C (bomlik). 28. példa l-Ciklopropil-6-fluor-I,4dihidro-7-{(lS:4S)-5--metil-2£-diazabiciklo(2.2,l.]hept-2-il}-4-oxo-3--kinolin-karbonsav (Y=ciklopropilcsoport; A=CH; R2= (c); n=l; Q=CH3) 2,20 g (8,30 mmól) 6,7-difluor-l-ciklopropil-4- -oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav és 1,83 g (9,96 mmól, 1,2 mólegyenérték) (lS:4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1.]heptán-dihidroklorid 25 ml piridinnel készített, kevert szuszpenzióját 3,02 g (19,92 mmól, 2,4 mólegyenérték) l,8-diazabiciklo[5.4.0.]undec-7- -én-nel kezeljük. A reakcióelegyet 2 órán át 80 °C hőmérsékleten melegítjük, majd a kapott csapadékot tartalmazó elegyet szobahőmérsékletre hűtjük. A szilárd terméket leszívatjuk, abszolút etanollal mossuk és levegővel szárítjuk, ily módon 2,39 g (81 %) fehéres, szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja: 275-276 °C (bomlás közben). A metán-szulfonátsót oly módon állítjuk elő, hogy a 2,39 g (6,69 mmól) cím szerinti terméket 20 ml desztillált vízben oldjuk és 642 mg (6,69 mmól, 1 mólegyenérték) metán-szulfonsavat adunk hozzá. A kapott oldatot 300 ml abszolút etanolba öntjük és 2 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk. A kapott kristályokat leszívatjuk és levegőn szárítjuk, ily módon 2,79 g (92 %) tiszta, fehér, szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja: 337-339 °C (bomlás közben). Analízis a C19H2ÜFN3O3XCH3SO3HX1,5H20 képlet alapján: számított: C: 50,00, H:5,21, N: 8,75; mért: C: 50,07, H:5,41, N: 8,75. 29. példa l-Ciklopropil-6-fluor-8-klór-l ,4-dilúdro-7- -{(1 S:4S)-5-metil-2,5-dia~abiciklo[2.2.l ,]hept-2-il}-4- -oxo-3-kinolin-karbonsav (Y=ciklopropil; A= CC1; R2= (c); Q=CH3) 1,0 g (3,34 mmól) 8-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 1,08 g (lS:4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1. Jheptán-dihidroklorid és 1,78 g (11,7 mmól, 3,5 mólegyenérték) l,8-diazabiciklo[5.4.0.]undec-7-én 15 ml száraz dimetil-szulfoxiddal készített elegyét 24 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 100 ml 1:1 arányú kloroform-víz elegy között megoszlatjuk. A vizes fázis pH-értékét 1 normál sósavval 7-re, majd telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 8-ra állítjuk. A vizes fázist kétszer 100 ml kloroformmal extraháljuk, és a szerves fázisokat egyesítjük. Az egyesített szerves fázist ezután pH = 1 értékig történő savanyodásig 1 n sósavval extraháljuk, majd a kapott savas-vizes fázist kétszer 100 ml kloroformmal visszaextraháljuk, majd telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH = 8 értékre lúgosítjuk. A kapott terméket ezután kétszer 100 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepárolva sárga olajat kapunk. Az olajat 2 ml kloroformban felvesszük és 25 ml dietil-éter hozzáadásával a terméket sárga, szilárd anyagként kicsapjuk. A termék súlya: 645 mg (48 %). O.p.: 175-177 *G Analízis a Ci9Hi9ClFN303xl/4H20 képlet alapján: számított: C: 57,65, H:4,93, N:10,62; mért: C: 57,71, H:4,95, N: 10,20. 30. példa 1 -Ciklopropil-6-fluor-8-klór-l ,4-dihidro-7-(8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1 ,]okt-3-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav (Y=ciklopropil; A=CC1; R2- (a); m=l; n=2; Q=metil) 300 mg (1,00 mmól) 8-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 3,42 mg (1,7 mmól, 1,7 mólegyenérték) 3-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1 .joktán-dihidroklorid és 582 mg (3,83 mmól) l,8-diazabiciklo[5.4.0.]undec-7-én 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyét 18 órán 85 °C hőmérsékleten melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldószert nagyvákuumban eltávolítjuk. A maradékot ezután 20 ml 1:1 arányú kloroform: víz elegyben felvesszük, majd a pH-értékét 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 8-ra állítjuk. A terméket háromszor 25 ml kloroformmal extraháljuk, a kloroformos fázist ezután háromszor 25 ml 1 n sósavval extraháljuk, és a kapott vizes fázist kétszer 25 ml kloroformmal visszamossuk. A savas-vizes oldatokat pH=8 értékig 1 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd háromszor 25 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és sárga olajjá koncentráljuk. Az olajat dietil-éterrel kezelve 51 mg (12,5 %) szilárd csapadékot kapunk, o.p.: 225-227 °C (bomlás közben). Molekulasúlya a C2oH2C1FN303 képlet alapján: számított: 405,1256. A mért érték: 405,1291. 31. példa 1 -Ciklopropil-6-fluor-8-klór-l ,4-dihidro-7- -{(1 S:4S )-2£-diazabiciklo{ 2.2.1 .]hept-2-il}-4-oxo-3- -kinolin-karbonsav (Y=ciklopropil; A=CC1; R2= (c); Q=H) 300 mg (1,0 mmól) 8-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav és 291 mg (1,7 mmól) (lS:4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1.1heptán-dihidroklorid 10 ml dimetil-szulfoxiddal készített, kevert szuszpenzióját 516 mg (3,4 mmól) 1,8-diazabiciklo[5.4.0.]undec-7-én-nel kezeljük. A reakcióelegyet 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
