200462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált, áthidalt diaza-biciklo-kinolon-karbonsavak előállítására
1 HU 200462 B 2 1 -Etil-6-fluor-7-(3,9-diazabiciklo[4.2.1 .]non-3-il )-E4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav B. 963 mg 7-(9-benzil-3,9-diazabiciklo[4.2.1.]non-3-il)-6-fluor-1 -etil-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat oldunk 125 ml előzetesen sósavval telített metanolban. Az oldathoz 1,25 g 10 %-os Pd/C katalizátort adunk és 45 psi hidrogénnyomás alkalmazásával Parr hidrogénezőben 4,5 órán át 60 ’C-on hidrogénezzük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és a katalizátort celit segédanyag alkalmazásával leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml vízben oldjuk és pH értékét telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal 7,0 értékre állítjuk be. A vizes fázist 3x200 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot nátriumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A szilárd maradékot kis menynyiségű kloroformban oldjuk, étert adunk hozzá, és átkristályosítjuk. A kivált, megtört, fehér anyagot leszűrjük és megszárítjuk. 149 mg (19,3 %) kívánt terméket kapunk, o.p.: 147-150 °C. 21. példa l-Etil-6-fluor-7-(3-metil-3,9-diazabiciklo[4.2J.] non-9-il)-l ,4-dihidro~4-oxo-3-kinolin-karbonsav (Y=etil; A=CH; R2= (b); n=2; Q=metil) AZ 1. példa eljárása szerint 6,7-difIuor-l-etil-l,4- -dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat és 3-metil-3,9- -diazabiciklo[4.2.1.]nonánt reagáltatunk egymással és alacsony (5 %) termeléssel a kívánt terméket állítjuk elő. O.p.: 234-236 “C. 22. példa 1 -Etil-6-fluor-l ,4-dihidro-7-(9-metil-3,9-diazabiciklo[3.3.1 .]non-3-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav (Y=etil; A=CH; R2= (a); m=l; n=3; Q=metil) Az 1. példa eljárása szerint l-etil-6,7-difluor-4- -oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-kaibonsavat (250 mg, 0,99 mmól) és 9-metil-3,9-diazabiciklo[3.3.1.]nonánt dihidrokloridot (526 mg, 2,47 mmól) reagáltatunk egymással és a címbeli vegyületet állítjuk elő. Termelés 172 mg, 47 %, o.p.: 180-182 °C. 23. példa 10-(8-Metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1.]okt-3-il)-9- -fluor-3-metil-7-o.xo-2,3-dihidro-(7H)-pirido-[ 1,2J-de] -1,4-benzoxazin-6-karbonsav (A-Y= C-0-CH2-C(CH3)H; R2= (a); m=l; n=2; Q=metil) 425 mg (1,51 mmól) 9,10-difluor-3-metil-7oxo-2,3-dihidro-(7H)-pirido[ l ,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6- -karbonsavat, 425 mg (2,14 mmól) 8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1 .]oktán dihidrokloridot és 672 mg (4,41 mmól) l,8-diazabiciklo[5.4.0.1inec-7-ént oldunk 8,0 ml száraz dimetilszulfoxidban. A reakcióelegyet 29 óráig 80 °C-ra melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 100 ml vízbe öntjük. A terméket kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és kis térfogatra töményítjük. Ezután étert adunk hozzá és a drapp, kristályos anyagot leszűrjük, majd sav-bázis kezeléssel tisztítjuk. 125 mg (21 % termelés) krémszínű, szilárd terméket kapunk, o.p.: 248-252 °C. 24. példa l-{2-Fluor-etil)-6-fluor-l,4-dihidro-7-(8-metil-3,7--diazabiciklo[3.2.1.]okt-3-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav (Y=2-fluor-etil; A=CH; R2= (a); m=l; n=2; Q= -metil) Az 1. példa eljárása szerint l-metil-6,7-difluor-4- -oxo-1,'4-dihidro-kinolin-3-karbonsavat (363 mg, 1,34 mmól) és 8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1.]oktán dihidrokloridot (400 mg, 2,0 mmól) reagáltatunk egymással l,8-diazabiciklo[5.4.0.]undec-7-én (610 mg, 4,01 mmól) és piridin (4 ml) elegyében, 80 *C-on, 3 óráig, és a címbeli vegyületet állítjuk elő (288 mg, 52 % termelés). O.p.: 270-273 *C (sósavas só). 25. példa l-Etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-[(lS,4S-)5-benzil-2,5--diazabiciklo[2.2.1.]hept-2-il]-4-oxo-3-kinolin-karbonsav (Y=etil; A=CH; R2= (c); n=l; Q=benzil) A. Az 1. példa eljárása szerint l-etil-6,7-difluor-4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbonsavat (126 mg, 0,5 mmól) és (lS,4S)-5-benzil-2,5-diazabiciklo[2.2.1.]heptán dihidrokloridot (444 mg, 1,0 mmól) reagáltatunk egymással 2 óráig, 80 °C-on, 1,8-diazabiciklo[4.5.0.]undec-7-én (305 mg, 2,0 mmól) és piridin (5 ml) elegyében, és a címbeli vegyületet állítjuk elő (70 mg, 33 % termelés). O.p.: 208-209 "C. ]-Etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-[(lS,4S)-(25-diaza-biciklo[2.2.1.]hept-2-il]-4-oxo-3-kinolin-karbonsav (Y=etil; A=CH; R2= (c); n=l; Q=H) B. 506 mg (2,00 mmól) l-etil-6,7-difluor-4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav és 680 mg (4,0 mmól) (lS,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1.]heptán dihidroklorid 20 ml száraz piridinben készült, kevert szuszpenziójához 1,2 g (8,0 mmól) 1,8-diazabiciklo[5.4.0.]undec-7-ént adunk. Az elegyet 3 óráig 80 °C- ra melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és vízbe öntjük. A vizes fázist 3x50 ml kloroformmal extraháljuk. A termék a vizes fázisból állás közben kiválik. A csapadékot leszűrjük, levegőn szárítjuk és acetonitrilből átkristályosítjuk. 90 mg (14 % termelés) megtört fehér színű, szilárd terméket kapunk, o.p.: 283-285 ”C. 26. példa 1 -Ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-7-[( JS,4S )-2J-diazabiciklo[2.2.1.]hept~2-il}-4-oxo-3-kinolin-karbonsav (Y=ciklopropil; A=CH; R2- (c); n=l; Q=H) A címbeli vegyület (167 mg, 63 % termelés) 6,7-difluor-1 -ciklopropíl-1,4-díhídro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav (207 mg, 0,78 mmól) és (lS,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1.]heptán dihidroklorid (249 mg, 1,46 mmól); l,8-diazabiciklo[5.4.0.]undec-7-ént (450 mg, 2,96 mmól) és piridin (3 ml) elegyében, 2 óráig, 80 °C-on végzett reakciójával állítjuk elő. O.p.: 301-302 °C (bomlik) - kloroform-metanol, 1:1 (térf/térf) elegyből átkristáiyosítva. 27. példa l-Ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(8-metil-3,8- -diazabiciklo[3.2.1.jokt-3-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav (Y=ciklopropil; A=CH; R2= (a); m=l; n=2; Q=metil) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
