200461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9-(N-hidroxi-alkoxi)-purin-származékot és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 200461 B

2

CH3), 2,50 [m, CH, (m, CH, (CH3)2SO], 4,20 (4H, m, 2 x CH20C=0), 4,39 (2H, d, J=6,3 Hz, CH2ON), 6,68 (2H, széles s, D20-val cserélheti, NH2), 8,32 (1H, s, H-8), 8,60 (1H, s, H-6).

Elemzési eredmények a C13H17N5O5 képlet alapján:

számított: C=48,29 %, H=5,3l %, N=21,66 %, M+=323,1230;

talált: C=48,34 %, H=5,30 %, N=21,57 %, M+323,1225.

18. példa

2-Amino-9-(3-propionil-oxi-2-propionil-oxi-metil-prop-l-oxi)-purin

IR: Vmax (film) 3382, 3313, 1740, 1641, 1619, 1575, 1429 cm- *.

H-NMR: delta H [(CD3)2SO] 1,02 (6H, t, J=7,4 Hz, 2 x CH3), 2,33 (4H, kvartett, J=7,4 Hz, 2 x CH2 C=0), 4,22 (4H, m, 2 x CH20C=0), 4,39 (2H, d, J=6,3 Hz, CH2ON), 6,68 (2H, széles s, D20-val cserélheti, NH2), 8,32 (1H, s, H-8), 8,60 (1H, s, H-6).

Elemzési eredmények a CisftiNsOs képlet alapján:

számított: C=51,26 %, H=6,04 %, N= 19,93 %, M+351,1543;

talált: C=51,20 %, H=6,04 %, N=19,94 %, M+=351,1525.

19. példa

2-Amino-(3-benzoil-oxi-2-benzoil-oxi-metil-prop-l-oxi)-purin

IR: Vmax (film) 3327, 1721, 1617, 1576, 1426 cm’1.

H-NMR: delta H [(CD3)2SO] 2,82 (1H, m, CH),

4.60 (6H, m, 3 x CH2), 6,64 (2H, széles s, D20-vaí cserélheti, NH2), 7,51 (4H, t, aromás), 7,65 (2H, t, aromás), 7,97 (4H, d, aromás), 8,39 (1H, s, H-8),

8.60 (1H, s, H-6).

Elemzési eredmények a C23H2iN505 képlet alapján:

számítót: C=61,73 %, H=4,74 %, N=15,65 %;

talált: C=61,56 %, H=4,79 %, N=15,56 %.

20. példa

2-Amino-9-(3 -hidroxi-2-hidroxi-metil-prop-1 -oxi)-6-metoxi-purin

IR: Vmax (film) 3332, 3213, 1617, 1584, 1509, 1491 cm'1.

•H-NMR: delta H [(CÖ3)2SO] 1,95 (1H, m, CH),

3,53 (4H, m, 2 x CH2OH), 3,96 (3H, s, OCH3), 4,29 (2H, d, J=6,3 Hz, CH2ON), 4,59 (2H, t, J=5,2 Hz, D20- val cserélheti, 2 x OH), 6,60 (2H, széles s, D20-val cserélheti, NH2), 8,09 (1H, s, H-8).

Elemzési eredmények a C10H15N5O4 képlet alapján:

számított: C=44,60 %, H=5,63 %, N=26,01 %, M+=269,l 124;

talált: C=44,51 %, H=5,68 %, 26,14 %,

M+=269,1127.

21. példa

2,6-Diamino-9-(3-hidroxi-2-hidroxi-metil-prop-l-oxi)-purin

630 mg (1,84 millimól) 6-klór-9-(2,2-dimetil-l,3-dioxán-5-il-metoxi)-2-formamido-purin, 10 ml ammónia és 15 ml metanol elegyét autoklávban 110 "C-on tartjuk 7,5 órán át, majd 16 óra leforgása alatt lehűlni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és etanol 20:1 térfogatarányú elegyét használva. így 340 mg (63 %) mennyiségben 2,6-diamino-9-(,22-dimetil-1,3-dioxán-5- il-metoxi)-purint kapunk.

In Vmax (KBr) 3409, 3321, 3158,1669, 1640, 1589, 1488, 1475 és 1409 cm'1.

•H-NMR: delta H[(CD3)2SO] 1,32 (3H, s, CH3 ), 1,35 (3H, s, CH3), 2,00 (1H, m, CH3), 3,77 (2H, dd, J=ll,8, 6,1 Hz, 3 x H (axiális), 3,98 (2H, dd, J=ll,8, 4,1 Hz, 2 x H (ekvatoriális), 4,32 (2H, s, J=7,l Hz, CH2OH), 5,91 (2H, széles s, D20-val cserélheti, 6- NH2), 6,78 (2H, széles s, D20-val cserélheti, 2- NH2), 7,96 (1H, s, H-8).

Elemzési eredmények a C12H18N6O3 x 0,2 H20 képlet alapján:

számított: C=48,37 %, H=6,24 %, N=28,21 %, M+=294,1140;

talált: C=48,34 %, Hö.18 %, N=28,21 %,

M+=294,1437.

310 mg (1,05 millimól) 2,6-diamino-9-(2,2-dimetil-l,3-dioxán-5- il-metoxi-)-purin 80 térfogat %-os vizes ecetsavval készült oldatát 20 °C-on 4 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot toluollal ismételt bepárlásnak vetjük alá, majd „Spherisorb V.L.S. Cl8 300 pore” márkanevű szilikagélen fordított fázisú kromatografálásnak vétkük alá, eluálószerként vizet, 5 térfogat %-os vizes metanolt és 10 térfogat %-os vizes metanolt használva. Vízbil végzett átkristályosítás után 208 mg (78 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR: Vmax (film) 3356, 3208, 1663, 1628, 1600, 1482, 1445, 1409 cm'1.

•H-NMR: delta H [(CD3)2SO] 1,95 (1H, m, CH),

3,54 (4H, m, 2 x CH2OH), 4,27 (2H, d, J=6,3 Hz, CH2ON), 4,62 (2H, t, J=5,3 Hz, D20-val cserélheti, 2 x OH), 5,92 (2H, széles s, D20-val cserélheti,

6- NH2), 6,80 (2H, széles s, D20-val cserélheti, 2- NH2), 7,92 (1H, s, H-8).

Elemzési eredmények a C9H14N6O3 x 0,9H2O képlet alapján:

számított: C=39,96 %, H=5,90 %, N=31,07 %, M+=254,1127;

talált: C39.76 %. H=5,90 %. N=3I,32 %, m+=254,1124.

22. példa

9-(3-Acetoxi-prop-1 -oxi)-2-amino-purin

60 mg (0,287 millimól) 2-amino-9-(3-hidroxi-propl-oxi)-purin, 0,033 ml (0,35 millimól) ecetsavanhidrid, 6 mg (0,05 millimól) 4- (N,N-dimetil-amino)-piridin és 1 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 20 *C-on 3 órán át keverjük, majd 0,5 ml etanolt adunk hozzá és ezután szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és etanol 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 68,8 mg (95 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR: Vmax (KBr) 3311, 3154, 1721, 1665, 1614, 1572, 1430 cm-'.

•H-NMR: delta H [(CD3)2] 2,02 (4H, m, CH3CH), 4,20 (2H, t, J=6,5 Hz, CH20C=0), 4,39 (2H, t,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13