200458. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo[4,5-6]piridin-származékok és ezen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
4 HU 200458 B R1, Rz, R3 és R4 jelentése az előbbiekben meghatározott. Az (I) és (!’) általános képletben az R1 jelentésben szereplő alkoxicsoportot a kővetkezők közül választjuk ki: metoxi-, etoxi-, izopropiloxi-, n-propiloxi-, szek-butiloxi-, izobutiloxi-, terc-butiloxi-, n-butiloxi-, n-pentil-oxi-, 3-metil-butiloxi-, n-hexiloxi-, n-heptiloxi-, 5-metil-hexiloxi-, 2.4.4- trimetil-pentiloxi-, n-oktiloxi-, ciklopropil-metiloxi-, 1-ciklopropil-metil-oxi-, 1-ciklopropil-etiloxi-, ciklobutil-metiloxi-, ciklopentil-metiloxi- , 2-ciklopentil-etiloxi-, 3-ciklopentil-propiloxi-, ciklohexil-metiloxi-, 2-ciklohexil-etiloxi-, cikloheptil-metiloxi- stb. csoport. Hasonlóképpen az R1 jelentésében szereplő fluor-alkoxi-csoportot a következők közül választjuk ki: 2,2,2-trifluor-etoxi-, 2,2,3,3,3-pentafluor-propiloxi-, 1,1,1,3,3,3-hexaf luor-2-propiloxi-, 2.2.3.3.4.4.4- heptafluor-butiloxi- stb. csoport. Az előbbi (I) és (I’) általános képlet által leirt imidazo[4,5-b]piridin vegyületeket - amelyekre a továbbiakban röviden mint .a találmány szerinti vegyületek'-re fogunk hivatkozni - úgy állíthatjuk elő, hogy (II) általános képletű szulfid vegyületeket - a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése az előbbiekben megadott - megfelelő oldószer jelenlétében egy oxidálószer segítségével oxidálunk. Az oxidálószert 1,0-1,3 mól/mól (II) általános képletű szulfid vegyület mennyiségben kell alkalmaznunk. Az erre a célra használható oxidálószerek közé tartoznak például a peroxidok, például az m-klór-perbenzoesav, perbenzoesav, perecetsav, stb. Előnyben részesítjük azonban az m-klór-perbenzoesavat, magas stabilitása miatt. Megfelelő oldószerként alaklmazhatók a reakcióban például a következők: halogénezett szénhidrogének - például a kloroform, tetraklór-etán, stb. -; alkoholok - így a metanol, etanol, propanol, butanol, stb. és két vagy több ilyen oldószer elegyei. Az oxidációs reakció szelektivitása és kitermelése szempontjából azonban különösen előnyös kloroform vagy kloroform és metanol elegyének alkalmazás. A reakciót -70 - -30 °C közötti hőmérsékleten - előnyösen -20 - -10 °C között - hajtjuk végre; időtartama körülbelül 1 perctől 24 óráig terjed, előnyösen 5 perc és 1 óra közötti. Az előbbi (II) általános képlettel leirt szulfid vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (III) általános képletű tiol vegyületet - a képletben R1 jelentése az előbbiekben meghatározott - egy (IV) általános képletű vegyülettel kondenzáltatunk - amelyben R2, R3 és R4 jelentése az előbbiekben meghatározott -, egy oldószerben. Ezt a reakciót bázis jelenlétében vagy távollétében hajthatjuk végre. Ha bázis távollétében végezzük, a 3 kapott (II) általános képletű szulfid vegyület hidroklorid alakban van jelen, ezért ebből a sójából egy savmentesítő szerrel fel kell szabadítani. 5 _ A (IV) általános képletű piridin vegyületet a (III) általános képletű tiol vegyülethez képest ekvimoláris mennyiségben kell alkalmazni, a bázis mennyisége pedig 2,0- -3,0 mól/mól (III) általános képletű tiol ve- 10 gyület. Erre a célra használható bázis például a nátrium-hidrogénkarbonát, a nátriumkarbonát, káliumkarbonát, nátriumhidroxid, káliumhidroxid, stb. A reakcióelegy megfelelő oldószerei pél- 15 dául az alkoholok (így a metanol, etanol, propanol, butanol, stb.); aprotikus polárisoldószerek (például a dimetilformamid, dimetilszulfoxid, stb.); víz; és két vagy több ilyen oldószer elegye. 20 A reakciót 10-200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 60-80 °C-on hajtjuk végre; időtartama körülbelül 1 perc - 12 óra, előnyösen 5 perc - 4 óra. A kiindulási anyagként használt (III) ál- 25 talános képletű tiol vegyületet bármely jól ismert eljárás szerint előállíthatjuk; egy ilyet ír le például a The Journal of Organic Chemistry 24, 1455 (1959) helye. Az (I) általános képletű, a találmány 20 szerint előállított vegyületek előnyös hatásaira a következőkben fogunk rámutatni. Közelebbről ezeket a következő szempontokból teszteljük:- tárolási stabilitás; 25 - a (H*+K*)ATP-ázra in vitro kifejtett gátló hatás és- a gyomorsav-kiválasztásra és különböző kísérleti fekélyekre kifejtett gátló hatás. 40 Erre a célra a következőkben felsorolt vegyületeket alkalmazzuk, amelyeket a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek jellemző példáinak tekintünk. Az egyes vegyületek kémiai neve után záró- 45 jelben megadott kísérleti név egy-egy, a későbbiekben részletezett pédára utal. 2-[2-(3,5-Dimetil)-piridil-metil-szulfinil]-5- -metoxi-imidazo[4,5-b]piridin (1. példa) 2-[2-(3,5-Dimetil-4-metoxi)-piridil-metil-szul- 50 firül]-5-metoxi-imidazo[4,5-b]piridin (2. példa) 2-[2-(3,4,5-Trimetil)-piridil-metil-szulfinil]-5- -metoxi-imidazo[4,5-b]piridin (3. példa) 2-[2-(4-Metoxi-5-metil)-piridil-metil-szulfinill- 55 -5-metoxi-imidazo[4,5-b)piridin (4. példa) 2-[2-(4-Metoxi-5-metil)-piridil-metil-szulfinil]-7-metoxi-imidazo[4,5-b]piridin (7. példa) 2-[2-(3,4,5-Trimetil)-piridil-metil-szulfinil]-5- -etoxi-imidazo[4,5-b]piridin (8. példa) g0 2-[2-(3,5-Dimetil)-piridil-metil-szulfinil]-5--izopropiloxi-imidazo[4,5-b]piridin (10. vegyület) 2-[2-(3,4,5-Trimetil)-piridil-metil-szulfinil]-5- -n-butiloxi-imidazo-[4,5-b]piridin (12. 65 példa) 4
