200458. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo[4,5-6]piridin-származékok és ezen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 200458 B 2 A találmány tárgya eljárás új imidazo[4,5-b]piridin-származékok előállítására. A találmány szerinti imidazo[4,5-b]piridin-származékok kiváló stabilitást mutatnak a tárolás során és gyógyszerként használhatók a gyomor- és duodenális fekély kezelésében. A gyomor- és a duodenális fekéllyel kapcsolatban újabban végzett patofiziológiás vizsgálatok során a figyelem a kálium-iontól függő adenozin-trifoszfatázok [a továbbiakban: (H*+K4)ATP-áz] szerepére összpontosult, amely részt vesz a gyomor-endoplazma retikulum hólyagocskáiban végbemenő sósavtermelésben. Az ezen enzimre vonatkozó gátló hatás fennállását jelenleg kritériumnak tekintjük a fekélygátló szerek hasznosságának megítélésében [Gastroenterology 1, 420 (1943); ugyanott 73, 921 (1977)]. Ebből a szempontból Ígéretesnek látszik egy jelenleg fekélygátló szerként kifejlesztés alatt álló vegyületcsoport, amelyben egy nem-helyettesitett vagy triszubsztituált piridil-metil-szulfinil-oldallánc van jelen. Ezek közül egy példa az Omeprazole, amely benzimidazol vázzal rendelkezik [141 783/1979 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés; British Medical Journal 287, 12 (1983)]. Másrészt igazolták vagy feltételezték, hogy bizonyos imidazo-piridin vegyületek gátló hatást fejtenek ki az említett enzimre. Jellegzetes példákat szolgáltatnak erre az (A) általános képletű vegyületek, amelyekben X és Y közül az egyik jelentése =CH-csoport és a másiké =N-; R1’ és R2' jelentése azonos vagy különböző, mégpedig hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoport, halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, aminocsoport vagy hid roxic söpört; R3’, R4‘ és R5’ jelentése azonos vagy különböző, mégpedig hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport vagy rövidszénláncú alkilcsoport; A jelentése rövidszénláncú alkiléncsoport és 1 értéke 0 vagy 1. Ha azonban Y jelentése =CH- csoport, X jelentése =N- és 1 értéke 0, akkor R3', R4’ és R5' közül mindhárom nem lehet hidrogénatom. Ezeket a vegyületeket a 145 182/1986 számon közzétett japán szabadalmi bejelentésben írják le és ezekre a továbbiakban általánosan úgy fogunk hivatkozni, mint .jól ismert imidazo-piridin-vegyületek "-re. Azt találták azonban, hogy a megelőző' intézkedések nélkü tárolt Omeprazole a vártnál nagyobb mértékű károsodást szenved. Az alacsony tárolási stabilitás kiküszöbölésére szükségesnek bizonyult az Omeprazole alkálisóvá való átalakítása (167 587/1984 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés). Ami a jól ismert imidazo-piridin-vegyületeket illeti; kiválasztottunk ezek közül két, tipikusnak tekinthető vegyületet, a 2[2-(3,5-dimetil-4-metoxi)-piridil-metil-szulfinil]-6-bróm-imidazo-[4,5-b]piridint (amelyet a továbbiakban .alfa" vegyületként fogunk említeni) és a 2-[2-(3,5-dimetil-4-metoxi)-piridil-metil-szulfinil]-6-metil-imidazo-[4,5-b]piridint (amelyet a következőkben .beta" vegyületként fogunk említani) és 'ezeket különböző vizsgálatoknak vetettük alá. Ennek eredményeként azt találtuk, hogy 1) az Omeprázole-hoz hasonlóan ezeknek a vegyületeknek a tárolási stabilitása ugyancsak elégtelen; és 2) bér in vitro vizsgálatokban jelentős inhibitor hatást fejtenek ki a (H*+K*) ATP-ózzal szemben, ez a hatás nem megfelelően tükröződik az in vivo kísérletekben, amelyeket azzal a céllal folytattunk le, hogy meghatározzuk a gyomorsav kiválasztására és a különböző kísérleti fekélyekre vonatkozó gátló hatást. Az előbbi körülmények ismeretében kimerítő vizsgálatokat végeztünk az előbbiekben említett jól ismert imidazopiridin vegyületekkel rokon vegyületek körében, és azt találtuk, hogy azok a vegyületek, amelyeket úgy állítunk elő, hogy az alfa és a beta vegyület brómatomját, illetve metilcsoportját különböző alkoxicsoportokkal cseréljük ki, kiváló tárolási stabilitást mutatnak és különböző in vivo kísérletekben jó fekélygátló hatást fejtenek ki. A találmányt ennek a felismerésnek az alapján fejlesztettük tovább. A találmány szerinti eljárással (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő; e képletben R1 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, amely 3-8 szónatomos cikloalkilcsoporttal lehet helyettesítve; vagy egy 2-4 szénatomos monovagy polifluorozott alkoxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom, metil- vagy metoxicsoport, és R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző, mégpedig hidrogénatom vagy metilcsoport. A találmány tárgya tehát eljárás az előbbi (I) általános képlettel leírható imidazo[4,5-b]piridin vegyületek előállítására. Ugyancsak a találmány tárgyát képezi az előbbi (I) általános képletű imidazo[4,5-b]~ piridin vegyületeket aktiv komponensként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása. Magától értetődik, hogy az (I) általános képlet által leírható imidazo[4,5-b] vegyületek közé tartoznak (I1) általános képletű tautomerjeik is; e képletben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
