200457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált beta-karbolin-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 HU 200457 B 12 =10:10:1 futtatószerrel kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciók bepárlása után hexánnal elkeverve 48 mg (az elméleti érték 8,4%-a) 6-fenil-4-metil-jß-karbolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, olvadáspontja 241- -242 °C. 7. példa 1,1 g 3-diraetil-amino-2-(dimetil-amino-metilén-amino)-akrilsav-etil-észter 10 ml jégecettel 0 °C-on készített oldatához 250 mg 4- fenil-indol 1 ml jégecettel készített oldatát adjuk és 20 órán ét 100 °C-on melegítjük. Bepárlás és kovasavgélen egymás után metilén-klorid:etanol=95:5, toluol: jégecet:viz=10:10: :1 és metilén-klorid:etanol:10:2 eleggyel végzett többszöri kromatografálás után 21,4 mg 5- fenil-0-karbolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, olvadáspontja: 210 °C. Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 6-izopropil-ß-karbolin-3-kar bonsav etilészter, olvadáspontja 222-224 °C. 8. példa 260 mg 6-benzoil-4-metil-ß-karbolin-3- -karbonsav-etilésztert 36 ml abszolút etanolban 2 ml jégecettel és 100 mg palládium korommal 2 órán ét 10 bar hidrogénnyomáson 40-45 °C-on hidrogénezünk. A katalizátor elválasztása után bepároljuk. A maradékot kovasavgélen először toluol: jégecet:víz=10:10:l eleggyel és utána toluol:etanol:viz=80:20:l eleggyel kromatografáljuk. 27 mg (az elméleti érték 11%-a) 6-benzil-4-raetil-ß-karbolin-3- -karbonsav etilésztert kapunk, olvadáspontja: 177-178 °C. 9. példa 500 mg 4-metil-/S-karbolin-3-karbonsav-etilészter 15 ml terc-butil-kloriddal készített szuszpenziójához 1,2 g alumíniura-trikloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük és utána 50 ml pentánnal elegyítjük. A felső oldatot dekantáljuk és a csapadékot 10 ml etanollal és 30 ml vízzel elegyítjük. A pH=3-ra való beállítása után éterrel többször extraháljuk. Az összegyűjtött szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Éteres étkristélyositással 250 mg 6-terc-buti!-4-metil-ß-karbolin-3-kar bonsav-etilésztert kapunk, olvadáspontja 201-203 °C. Az anyalúgból 100 mg 6,8-di-terc-butil-4-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspontja 260-263 °C, különíthető el. Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet. 6-terc-butil-ß-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspontja 264-269 °C. 8 10. példa 2,80 g (13,5 mmól) 4-benziI-indolt 7,48 g (18 mmól) 50%-os 4-metoxi-3-hidroxi-2-nitro-vajsav-etilészter oldattal 84 ml toluolban 8,3 ml jégecettel argon alatt 15 órán át forralunk. Lehűtés után etil-acetáttal hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a maradékot kovasavgélen metilén-klorid futtatószerrel kromatografáljuk. 4,7 g (87%) 3-(4-benzil-indol-3-il)- 2-nitro-5-oxa-hexánsav-etilésztert kapunk, amit 50 ml etanolban 4,7 g Raney-nikkel B 115-Z katalizátorral légköri nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A katalizátor elválasztása és Lepárlás után kovasavgélen. metilén-klorid:etanol=10:l eleggyel kromatografáljuk. 1,16 g (24%) 2-amino-3-(4-benzil-indol-3-il)-5-oxa-hexánsav-etilésztert kapunk, amit 4 ml etil-acetátban és 4 ml vízben oldott 349 mg glioxilsav-hidráttal elegyítünk, 10%-os kálium-karbonát-oldattal pH=4-re állítjuk és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az etil-acetát ledesztillálása után vízzel hígítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk és a szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 1,7 g nyersterméket kapunk, amit további tisztítás nélkül 40 ml xilolban 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Bepárlás után 40 ml dimetil-szulfoxidban felveszszük, 200 mg kénnel elegyítjük és 75 percen át 140 °C-on melegítjük. A dimetil-szulfoxid ledesztillálása után kovasavgélen kétszer, először metilén-klorid:etanol=10:l után hexán:aceton=l:l futtatószerrel kromatografáljuk. 45 mg 5-benzil~4-metoxi-metil-ß-karbolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, olvadáspontja 160-168 °C. Azonos módon állítjuk elő: 5-fenil-4-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspontja: 224-227 °C. 11. példa 720 mg (2 mmól) 6-jód-4-metil-0-karbolin-3-karbonsav-etilésztert 202 mg (2,4 mmól) nátrium-hidrogén-karbonáttal, 75 mg (0,42 mmól) palládium-dikloriddal és 705 mg (8 mmól) buténdiollal együtt 10 ml N-metil-pirrolidonban lezárt nyomásálló edényben argon gáz alatt 2 órán ét 150 °C-on melegítünk. Szűrés és bepárlás után etil-acetát/viz elegyben megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen toluol: :etanol=80:40 eluenssel kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciók etil-acetát/diizopropil-éterból való átkristályositása után 185 mg (26%) 6-(2-hidroxi-tetrahidrofurán-4- -il)-4-metil-jS-karbolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, olvadáspontja 177-180 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
