200457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált beta-karbolin-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 200457 B 10 4-metoxi-metil-6-(l- és 2-ciklohexén-4- -il)-0-karbolin-3-karbonsav-etilészterek keveréke, olvadáspontja 152-156 °C; 4-metoxi-metil-6-(3-metil-l,3-butadienil)-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspontja 195-197 °C (etanol és petroléter elegyéből kristályosítva); 4-metil-6-(l-ciklohexén-4-il)-/J-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspontja: 200- -201 °C; 4-metil-6-(l-propil-l- és 2-pentén-l-il)-/5-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspontja: 142-144 °C; 6-(ciklohexil-vinil)-4-metil-ß-karbolin-3- -karbonsav-etilészter, olvadáspontja: 186- -205 °C. 2. példa 440 mg (1,31 mmól) 6-(l-ciklohexén-4- -il)-4-metil-ß-karbolin-3-karbonsav-etilesztert 20 ml etanolban, 3,25 ml In kálíum-hidroxid-oldattal 1 órán át visszafolyató hűtó alatt forralunk. Ecetsavval való semlegesítés és 10 ml víz hozzáadása után a csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és vákuumban kálium-hidroxidon szárítjuk. 378 mg (az elméleti érték 94X-a) 6-(l-ciklohexen-4-il)-4-metil-ß-karbolin-3-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 284-285 °C. Analóg módon állítjuk elő a követkézé vegyületeket: 6-(l- és 2-ciklohexen-4-il)-4-metoxi-metil-ß-karbolin-3-karbonsavak keveréke, olvadáspont 240-244 °C. 3 3. példa 15 ml abszolút tetrahidrofuránban oldott 1,36 g (20 mmol) imidazolt 5 ml abszolút tetrahidrofuránban oldott 0,36 ml tionil-kloriddal elegyítünk. Szobahőmérsékleten történő 15 perces keverés után a csapadékot leszivatjuk. A szűrletet 0,33 g (1,08 mmól) 6—(1— -ciklohexen-4-il)-4-metil-ß-karbolin-3-karbonsav 15 ml abszolút dimetil-formamiddal készített oldatához adjuk. Szobahőmérsékleten történő 1 órás keverés után 1,15 g (13 mmól) propionamid-oximmal elegyítjük, a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot metilén-klorid/telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyében megosztjuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékból kovasavgélen metilén-klorid: etanol=10:l összetételű futtatószerrel végzett oszlopkromatográfia és etanol/hexán elegyéből való átkristályosítás után 194 mg (az elméleti érték 50%-a) 6—(l— -ciklohexén-4-il)-4-metil-3- (3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-ß-karbolint kapunk, olvadáspontja 247-248 °C. Analóg módon állítjuk elő a kővetkező vegyületet: 6-(l- és 2-ciklohexen-4-il)-4-metoxi-metil-3-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-ß-karbolin keveréke, olvadáspont 142-145 °C. 4. példa 100 mg (0,3 mmól) 6-(l-ciklohexén-4-il)-4-metil-£-karbolin-3-karbonsav-etilésztert 20 ml etanolban 0,1 g Raney-nikkellel szobahőmérsékleten és 10 bar nyomáson 2 órán át hidrogénezünk. A katalizátortól elválasztjuk, bepároljuk és kevés etanol/hexán elegyből átcsapjuk. 55 mg (az elméleti érték 54,7X-a) 6-ciklohexil-4-metil-ß-kar bolin-3-kar bonsav etil-észtert kapunk, olvadáspontja 191- -193 °C. Analóg módon állítjuk elő a kővetkező vegyületeket: 6-(3-metil-but-l-il)-4-metil-ß-karbolin-3- -karbonsav-etilészter, olvadáspontja 202- -203 °C; 6-fenetil-4-metil-/3-karbolin-3-kar bonsav etil-észter, olvadáspontja 161-169 °C; 5- ciklohexil-ß-karbolin-3-karbonsav etil-észter, olvadáspontja 254-266 °C; 6- (2-ciklohexil-etil)-4-metil-ß-karbolin-3- -karbonsav-etilészter, olvadáspontja 225- -228 °C. 5. példa 500 mg 6-acetil-4-metil-ß-karbolin-3- -karbonsav-etilésztert 90 ml etanol és 10 ml jégecet elegyében 300 mg palládium-korommal 10 bar nyomáson 70 °C-on 4 órán át hidrogénezünk. A katalizátor leszűrése után bepároljuk, etil-acetát/telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat elegyben megosztjuk és a szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Kovasavgélen metilén-klorid:etanol= =10:1 összetételű eluenssel végzett kromatografálás és a terméket tartalmazó frakciók alkohol/etil-acetát/hexén elegyből való átkristályositása után 170 mg (az elméleti érték 40%-a) 6-etil-4-metil-ß-karbolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, olvadáspontja 158- -163 °C. 6. példa 435 mg (1,3 mmól) 6-{l-ciklohexen-4-il)-4-metil-0-karbolin-3-karbonBav-etil-észtert 10 ml dimetil-szulfoxidban 125 mg kénnel nitrogén alatt 2 órán át 180 °C-on melegítünk. Vákuumbepárlás után metilén-klorid/telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban osztjuk meg. A metilén-kloridos fázist bepároljuk és a maradékot kovasavgélen toluol:jégecet:viz= 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
