200457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált beta-karbolin-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 200457 B 8 Az (I) általános képletű vegyületek előállítására további lehetőség valamely (VI) általános képletű R*-val szubsztituált indolszármazék reagáltatésa egy (VII) általános képletű azadiénszármazékkal. A d) eljárás szerint az indolszármazékot az azadiénszármazékkal savak jelenlétében, 50° és 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 75°-150 °C-on reagáltatjuk. A reagáltatást például úgy végezzük, hogy a (VI) általános képletű indolszármazékot és a (VII) képletű aza-butadién-származékot alifás karbonsavban, például hangyasavban, ecetsavban, propionsavban vagy trifluor-ecetsavban, vagy szervetlen közegben, igy foszforsavban, polifoszforsavban vagy foszforil-kloridban, stb. melegítjük. A reakcióelegyhez inert szerves oldószert, például toluolt, etil-acetátot, dioxánt, dimetoxi-etánt, acetonitrilt is adhatunk. A reakciót katalitikus mennyiségű ásványi sav, például kénsav, sósav, perklórsav jelenlétében is lefolytathatjuk a fenti inert oldószerek egyikében. A reakciót 3-10 óra elteltével leállítjuk. Lefolyását például vékonyréteg-kromatográfiával követhetjük. Ezzel az eljárással R3 helyén 0 II C-OR6 általános képletű étercsoportot tartalmazó vegyületek állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületek további előállítási lehetősége a (VI) képletű, R*-val szubsztituált indolszármazékokból a (VIII) képletű 4-alkoxi-3-hidroxi-2-nitro-vajsav-alkilészterrel való reagáltatás [(e) eljárás]. Ennél a reakciópartereket inert oldószerben, például benzolban toluolban vagy xilolban, alifás karbonsav, például ecetsav jelenlétében visszafolyatás közben forraljuk. Célszerűen ezt a reakciót védőgáz-atmoszférában folytatjuk le. A reakciótermékként kapott (IX) általános képletű 3-(4-alkoxi-indol-3-il)-2-nitro-5-oxa-hexán-alkilésztert szobahőmérsékleten és normális légköri nyomáson protonos oldószerben, például metanolban vagy etanolban, Raney-nikkellel hidrogénezzük. Ezután a hidrogénezéssel kapott 2-amino-származékot szobahőmérsékleten 3-5 pH- jú glioxilsavval, amelynek pH-ját például vizes kálium-karbonát-oldattal állítjuk be, reagáltatjuk. Az eközben kapott (X) általános képletű R*—szubsztituált 4-alkoxi-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ß-karbolin-l-karbonsav-3-karbonsav-alkilésztert magas forráspontú inert oldószerben, például xilolban vagy mezitilénben forralva dekarboxilézzük és ezután dehidrogénezzük. Az egyik dehidrogénezési módszer szerint a kiindulási anyagot inert oldószerben oldjuk, illetve szubszpendáljuk és azután annyi elemi ként adunk hozzá, hogy annak mennyisége kettóskötésenként egy mólegyenértéknyi legyen. Célszerű kis felesleget alkalmazni. Inert oldószerként önmagában minden aprotonos oldószer alkalmas, amelynek forráspontja 100 °C felett van és a kiindulási anyaggal szemben inert. Példaként említjük a xilolt, dioxánt, tetrahidrofuránt, metilén-kloridot vagy dimetoxi-metánt, ha a hőmérséklet 0-60 °C és a reakcióidő 0,5-4 óra. A kapott (I) általános képletű vegyületben R3 jelentése 0 II C-OR6 általános képletű étercsoport, R4 jelentése -CHz-OR9 általános képletű csoport. A mindenkori reakcióelegyet általánosanismert módszerekkel, például extrakcióval, kristályosítással, kromatográfiával stb. dolgozzuk fel. A következő példák kapcsán részletesebben ismertetjük a találmány szerinti eljárást. 1. példa 1,9 g (5 mraól) 6-jöd-4-metil-ß-karbolin-3-karbonsav-etilésztert 30 ml dimetil-formamidban 0,87 ml trietil-aminnal, 22 mg palládium(II)-acetáttal, 152 mg tri-ortotolil-foszfinnal és 6 ml ciklohexénnel elegyítünk és lezárt nyomásálló edényben, argon alatt, 6 órán keresztül 140 °C fürdőhőmérsékleten keverjük. Az oldószer ledesztillálása után etil-acetát/telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyében megosztjuk, és az oldhatatlan részről leszívatással elválasztjuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szántjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen toluol:jégecet:vlz=10:10:l összetételű futtatószerrel kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, metilén-kloridban felvesszük, egyenként nátrium-hidrogén-karbonét-oldatban és telitett konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 500 mg (az elméleti érték 38%-a) 6- -(l-ciklohexén-4-il)-4-metil-/J-karbolin-3- -karbonsav-etilésztert kapunk, olvadáspontja 200-201 °C. Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 4-metil-6-(l-ciklooktén-l-il)-£-karbolin-3-karbonsav etilészter, olvadáspont 196- -199 °C; 4-metil-6-(3- és 4-cikloheptén-l-il)-0- -karbolin-3-karbonsav-etilészterek keveréke, olvadáspont 193 °C; 4- metil-6-(3-metil-l,3-butadienil)-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont 198-200 °C; 5— (1— és 2-ciklohexén-4-il)-/í-karbolin-3- -karbonsav-etilészterek keveréke, olvadáspont 238-243 °C; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
