200457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált beta-karbolin-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 200457 B 6 loalkenilcsoportot tartalmazó telítetlen szénhidrogénnel vagy buténdiollal reagáltatunk, kivént esetben a kapott, az RA szubsztituensben izolált vagy konjugált kettős kötést tartalmazó (I) általános képletü vegyűletet Raney-nikkel jelenlétében, protonos oldószerben RA helyén adott esetben 4-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített 2-8 szénatomos alkilcsoportot vagy 4-8 szénatomos cikloalkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületté - R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott - hidrogénezzük, vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletü, RA helyén ciklohexenilcsoportot tartalmazó vegyűletet elemi kénnel dimetil-szulfoxidban RA helyén fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületté - R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott - dehidrogénezzük, kivént esetben az R3 helyén 0 II-C-OR6 általános képletü csoportot - amelyben R6 jelentése legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoport - tartalmazó (I) általános képletü vegyűletet lúgos hidrolízissel (III) általános képletü szabad savvá - a képletben RA és R4 jelentése a fenti - alakítjuk, kívánt esetben a (III) általános képletü szabad savat R^C^NOHjNHz általános képletü amid-oximmal - a képletben R5 jelentése a tárgyi körben megadott - inert oldószerben szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten R3 helyén (la) általános képletü oxadiazolilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületté - a képletben R5, R4 és RA jelentése a fenti - alakítjuk. Aprotonos poláros oldószer például a dimetil-formamid, metil-pirrolidon, hexametil-foszfor-triamid, dimetQ-acetamid, acetonitril, és trimetilénglikol-dimetil-éter. Nehézfémsóként különösen a ruténium, palládium és platina kloridja, szulfátja és acetátja alkalmas szerves foszforvegyületekkel, így. trifenil-foszfinnal és tri-o-tolil-foszfinnal együtt. Bázisként minden szerves és szervetlen bázis alkalmazható. Jól bevált azonban például a terc-butil-amin és a nátrium-hidrogén-karbonát. A reakciót célszerűen inert atmoszférában, például nitrogén- vagy nemesgáz-atmoszférában, 70-150 °C hőmérsékleten, 1-5 bar nyomáson folytatjuk le. Az adott esetben ezt kővető hidrogénezés, amelynek során az izolált és konjugált kettőskötések igen, de az aromás kettőskötések nem reagálnak, olyan (I) általános képletü vegyületeket eredményez, amelyekben a? RA szubsztituens telített. Ehhez a kiindulási anyagot protonos oldószerben, például alifás alkoholban, Így metanolban vagy etanolban, Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénezést célszerűen 1-20 bar, előnyösen 5-10 bar nyomáson végezzük. Az RA helyén ciklohexenilcsoportot tartalmazó vegyületek, adott esetben végrehajtott dehidrogénezése olyan vegyületeket eredményez, amelyekben RA fenilcsoportot jelent. Ehhez a kiindulási anyagot dimetil-szulfoxidban elemi kénnel 150-200 °C hőmérsékleten kezeljük. A 3-helyzetü észtercsoport adott esetben végrehajtott elszappanositását célszerűen lúgos közegben végezzük, eközben az észtert híg, vizes alkálifém-hidroxiddal, például kálium- vagy nátrium-hidroxiddal, protonos oldószerben, például metanolban, etanolban vagy etilén-glikolban, a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén melegítjük. Az első lépésben így kapott szabad (III)általános képletü ß-karbolin-3-karbonsavböl állítunk elő olyan (I) általános képletü vegyületeket, ahol a képletben R3 jelentése 5- -oxadiazolil-csoport. Ehhez a ß-karbolin-3- -karbonsavat R5-C(=NOH)NH2 képletü amid-oximmal - a képletben R5 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport - 100 °C feletti forráspontú és a reakciópartnerekkel szemben inert oldószerben, a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén kondenzáltatjuk. A kondenzációs reakcióhoz alkalmas oldószer pédául a toluol és a dimetil-formamid. Célszerűen a szabad ß-karbolin-3-kar bonsavat a kondenzációs reakció előtt alkalmas módon aktiváljuk. Ehhez a szabad savat vegyes anhidriddé, aktivált észterré vagy kloriddá alakíthatjuk. Jól bevált az imidazol/tionil-kloridos aktiválás aprotonos oldószerben, például dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban vagy N-metil-pirrolidonban 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. Az (I) általános képletü vegyületek előállításának egy másik módja a Friedel-Crafts reakció szerinti alkilezés [(b) eljárás]. Ekkor a megfelelő (1-8 szénatomos alkil)-klorid vagy -bromid a (IV) általános képletü ß-karfa öli n A-gyűrűjével aluminium-triklorid jelenlétében szobahőmérsékleten reagál, miközben a monoalkilezett végtermékek mellett egyidejűleg dialkilezett végtermékek is képződnek, például a 6- és 8-helyzetben, ezek azonban könnyen elválaszthatók, például átkristályositással.. Ezzel az eljárással RA helyén 1-8 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek állíthatók elő. Az (I) általános képletü vegyületeknek az előállítására - ahol a képletben RA jelentése 2-8 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(2-4 szénatomos alkil)-csoport - további lehetőség a 0-karbolin-molekula A-gyűrűjén lévő keto- vagy aldehidcsoport redukciója a c) eljárással. Ehhez valamely (V) általános képletü /3-karbolinszérmazékot finom eloszlású palládium, például palládium-korom jelenlétében, alifás alkoholban, így metanolban vagy etanolban, és jégecetben, 5-20 bar nyomáson szobahőmérséklet (20 °C) és 100 °C közötti hőmérsékleten hidrogénezünk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
