200454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-szubsztituált-6-fluor-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-származékok előállítására
5 HU 200454 B 6 5. Példa l-Etil-6-fluor-4-oxo-7-[4-(etoxi-karbonil)-l--piperazinil]-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav 4 ml 2-metil-5-etil-piridin és 2 ml 1-metil-pirrolidon elegyében 0,270 g (0,001 mól) l-etil-6-fluor-7-klór-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavat és 0,632 g (0,004 mól) 1- -(etoxi-karbonil)-piperazint szuszpendálunk, majd az Így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. A reakció befejeződése után 10 ml kloroformot adagolunk, majd a kapott elegyet 10%-os vizes sósavoldattal és ez után vízzel semlegesre mossuk. A kloroformos fázist megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott száraz, kenhető maradékot etanollal mossuk, majd szárítjuk. így 0,195 g (50X) mennyiségben a 270-273 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Spektroszkópiai adatai: iH-NMR-spektrum (CFaCOOH, TMS): ácsa = = 1,42 ppm (3J = 6,4 Hz, t, 3H), 5ch3 = = 1,78 ppm (t, J = 6,4 Hz, 3H), ÍH(piperaziiia) = 3,88 ppm (m, 8H), "Sch2 = 4,41 ppm (q, J = 6,4 Hz, 2H)), 5ch2 = 4,84 ppm (q, J = 6,4 Hz, 2H), íhs = 7,40 ppm (d, 4Jíhs = 6,5 Hz, 1H), ÍH5 = 8,27 ppm (d, 3Jfhs = 13 Hz, 1H) 4h2 = 9,28 ppm (s, 1H). 19F-NMR-spektrum (CFaCOOH, CCbF): &i = = -112,07 ppm (dd, 3Jfhs = 13 Hz, 4Jm = 6,5 Hz). Tőmegspektrum: m/e: 392 (M*+l,3%), 391 (M*, 15%), 348 (15), 347 (100), 151 (14), 83 (12), 56 (19), 44 (15), 43 (11). Tömegmérés a C19H22FN3O5 képletre: számított: 391,154 talált: 391,154. 6. példa l-Ciklopropil-6-fluor-7-[4-(etoxi-karbonil)-l-piperazinil]-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-etil-észter 5 ml N,N-dimetil-formamidban 0,439 g (0,0015 mól) l-ciklopropil-6,7-difluor-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert, 0,261 g (0,00165 mól) l-(etoxi-karbonil)-piperazint és 0,228 g (0,00165 mól) kálium-karbonátot szuszpendálunk, majd az igy kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. A reakció befejeződése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékhoz 20 ml vizet adunk és a kapott vizes elegyet kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, igy 0,529 g (82%) mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja etanolból végzett átkristályositás után 225-229 °C. Spektroszkópiai adatai: iH-NMR-spektrura (CDCI3, TMS): Sch3, ch3, h(cüüopropii) — 1,45 ppm (m, 10H), étUpiperadnil}, H(dkJopropü) = 3,32 ppm (m, 5H), 3,73 ppm (m, 4H), 5ch2,ch2 = = 4,32 ppm (m, 4H), 6hb = 7,20 ppm (d, 4J»hs = 6,4 Hz, 1H), éüs fc 7,87 ppm (d, 3Jfh5 = 13 Hz, 1H), i«2 = 8,43 ppm (s, 1H). 19F-NMR-spektrum (CF3COOH, CCbF): ír = = -112,57 ppm (dd, 3Jfh5 = 13 Hz, 4Jfm8 = 6,5 Hz). Tőmegspektrum: m/e: 432 (M*+l,6%), 431 (M*, 21%), 386 (8), 360 (21), 359 (100), 329 (6), 257 (6), 230 (6), 229 (5), 56 (26). 7. Példa (referencia példa) l-Ciklopropil-6-fluor- 7-[ 4-(etoxi-karbonil)-l-piperazinilJ-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav 10 ml N,N-dimetil-formamidban 0,265 g (0,001 mól) l-ciklopropil-6,7-difluor-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavat, 0,174 g (0,0011 mól) l-(etoxi-karbonil)-piperazint és 0,152 g (0,0011 mól) kálium-karbonátot szuszpendálunk, majd az igy kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2,5 órán át forraljuk. A reakció befejeződése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a száraz maradókhoz 10 ml vizet adunk és az így kapott szuszpenzió pH-értékét 15%-os sósavoldattal semlegesre beállítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk. A terméket végül dimetil-formamidból átkristályosítjuk. igy 0,282 g (70%) mennyiségben a 250 °C feletti olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Spektroszkópiai adatai: iH-NMR-spektrum (CF3COOH, TMS): éCH3,Hícilűopropil) = 1,50 ppm (m, 7H), átilpiperaziml), H(oiüopropü) - 3,92 ppm (m, 9H), 5ch2 = 4,41 ppm (q, J = 6,4 Hz, 2H), 5hs = 7,88 ppm (d, 4Jfhs = 6,5 Hz, 1H), <5hs = 8,27 ppm (d, 3Jfhs = 13 Hz, 1H) &H2 = 9,32 ppm (s, 1H). l9F-NMR-spektrum (CFsCOOH, CFCb): = = -112,40 ppm (dd, 3Jfhs = 13 Hz, 4J FH8 = 6,5 Hz). Tömegspektrum: m/e: 404 (M*-+,4%), 403 (M*-, 21%), 360 (28), 359 (100), 347 (14), 289 (14), 287 (15), 257 (12), 245 (17), 57 (11), 56 (30), 44 (26). Tömegmérés a CzoH22FN305 képletre: számított: 403,154 talált: 391,150. 8. Példa (referenci példa) l-Ciklopropil-6-fluor-7-[4-(etoxi-karbonil)-l-piperazinil]-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
