200454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-szubsztituált-6-fluor-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-származékok előállítására
3 HU 200454 B 4 1. Példa l-Etil-6-fluor-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,4-di-hidro-kinolin-3-karbonsav 12 ml etanol és 18 ml 10%-os vizes kálium-hidroxid-oldat elegyében 0,838 g (0,002 mól) l-etil-6-fluor-4-oxo-7-(4-(etoxi-karbonil)-l-piperazinil]-l,4,-dihidro-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert szuszpendálunk, majd az Így kapott reakcióele gyet visszafolyató hűtó alkalmazásával 10 órán át forraljuk. Bkózben a reakciót vékonyréteg-kromatográfiásan követjük szilicium-dioxidon, futtatószerként etanol és vizes ammónium-hidroxid-oldat 72:20 térfogatarányú elegyét használva. A reakció befejeződése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékhoz 15 ml 15%-os sósavoldatot adunk. Az így kapott elegyet szűrjük, majd a szűrlet pH-értékét 10%-os kálium-hidroxid-oldattal 7-re beállítjuk. A kapott csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 0,478 g (75%) mennyiségben a 216-220 °C olvadáspontú cim szerinti vegyületet kapjuk. Spektroszkópiai adatai megegyeznek a szakirodalomból ismert adatokkal. 2. Példa l-Etil-6-fluor-4-oxo- (1-piperazinil)-1,4-dihidro-kinolin-3-kavbonsav 6 ml etanol és 8 ml 10X-os vizes kálium-hidroxid-oldat elegyében 0,391 g (0,001 mól) -l-etil-6-fluor-4-oxo-7-[4-(etoxi-karbonil)-l-piperazinil]-l,4-dihidro-kinolin-3-kar bonsavat szuszpendálunk, majd az igy kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 órán át forraljuk. Eközben a reakciót vékonyréteg-kromatográfiásan szilikagélen követjük, futtatószerként etanol és vizes ammónium-hidroxid-oldat 72:20 térfogatarányú elegyét használva. A reakció befejeződése után az odószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz pedig 10 ml 15%-os sósavoldatot adunk. Az igy kapott zavaros oldatot szűrjük, majd 10%-os kálium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A képződött csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk, igy 0,240 g (75%) mennyiségben a 216-220 °C olvadáspontú cim szerinti vegyületet kapjuk. Spektroszkópiai adatai megegyeznek a szakirodalomból ismert adatokkal. 3. Példa l-Ciklopropil-6-fluor-4-oxo- 7-(l ~piperazinil)- l,4~dihidro-kinolin-3-karbon sav 6 ml etanol és 9 ml 10%-os vizes kálium-hidroxid-oldat elegyében 0,431 g (0,001 mól) l-ciklopropil-6-fluor-7-[4-(etoxi-karbonil)-l-piperazinil]-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert szuszpendálunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk. Ezt követően az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a száraz maradékhoz 5 ml vizet adunk. Az igy kapott vizes elegy pH-értékét 15%-os vizes sósavoldattal 1-re beállítjuk. A kapott zavaros oldatot szűrjük, majd a szűrletet 10%-os vizes kálium-hidroxid-oldattal pH 7-ig semlegesítjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 0,286 g (86%) mennyiségben a 255-257 °C olvadáspontú cim szerinti vegyületet kapjuk. Spektroszkópiai adatai megegyeznek a szakirodalomból ismert adatokkal. 4. Példa l-Etil-6-fluor-4-oxo-7-[4-{etoxi-karbonil)-l--piperazinil]-l,4-dihirdo-kinolin~3-karbonsav--etil-észter 6 ml N,N-dimetil-formamidban 0,562 g (0,0020 mól) l-etil-6,7-difluor-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert, 0,348 g (0,0022 mól) 4-(etoxi-karbonil)-piperazint és 0,303 g (0,0022 mól) kálium-karbonátot szuszpendálunk, majd az igy kapott szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. A reakciót szilícium-díoxidon vékonyréteg-kromatográfiásan követjük, futtatószerként etanol és vizes ammónium-hidroxid-oldat 72:20 térfogatarányú elegyét használva, A reakció befejeződése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékhoz 20 ml vizet adunk és kloroformmal extrahálást végzünk. A kloroforroos fázist szárítjuk, majd az oldószert vákuumban le desztilláljuk. A száraz maradékot még egyszer vízzel mossuk, majd etanolból átkristályositjuk. igy 0,448 g (53%) mennyiségben a 198-202 °C olvadáspontú cim szerinti vegyületet kapjuk. Spektroszkópiai adatok: Hl-NMR-spektrum (CDCh, TMS): 6ch3 = 1,20- -1,33 ppm (m, 9H), étHpiperazmm = = 3,25 ppm (m, 4H), 3,67 ppm (m, 4H), &CH2' = 4,00-4,60 ppm (m, 6H), Shs = = 6,70 ppm (d, 4Jfhs = 7 Hz, 1H), éus = = 7,95 ppm (d, 3Jfh5 = 13 Hz, 1H), ám = 8,32 ppm (s, 1H). 19F-NMR-spektrum (CDCb, CClsF): ér = = -123,00 ppm (dd, 3Jfhs = 13 Hz, 4Jfh8 = 7 Hz). Tömegmérés a C21H26FN3O5 képletre: számított: 419,185635 talált: 419,1853. Tömegspektrum: m/e: 420 (M*+l,4%), 419 (M*, 16%), 348 (20), 347 (100), 245 (8), 318 (9), 56 (27), 32 (12). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
