200453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 HU 200453 B 24 a közepeenyomású folyadék-kromatográfiás módszer szerint. A gyantaszerü reakcióterméket nagy vákuumban szárítjuk. Habszerű anyag alakjában intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-{2-[2-(2-/2-hidroxi-etoxi/-etoxi)-etoxi]-etoxi}-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kationt kapunk. Kitermelés: 2 g (70*). Mikroanalízis C28H38F3N3O6S, molekulatömeg 601,68, összegképletre számított: C%=55.89; H%=6.37; N%=6.98; SX=5.33; talált: CX=55.25; H*=6.67; N%=6.43; S%=5.06. FAB-tömegspektrum (mátrix: 1-tioglicerin). M/Z 602 (100X, M+H*). 30. példa 62 mg géz alakú izobutilén, 1,75 ml metanol és 77 mg meténszulfonsav oldatát 93 mg 2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil]—szulfinil}-5-(trifluor-metil)-benzimidazollal elegyítjük, majd szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük és a reakcióelegyet nétrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A nétrium-hidrogén-karbonátos .oldatot metilén-kloriddal többször extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfót felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter és n-hexán elegyéből hűtőszekrényben kristályosítjuk. A kapott intramolekulárisan deprotonált 3,5-dimetil-4-metoxi-2-{[ (2-metoxi-2—metil-propil)-tio]-metil}-1- [ 5- (tr ifluor-metil )-2- benzimidazolilj-piridinium-kation 90-93 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 54 mg (49X). 31. példa 5 ml ciklohexén és 1 g meténszulfonsav 20 ml metanollal képezett oldatát 2 g 2—{[ (4— -metoxi~3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5- -(trifluor-metil)-benzimidazollal elegyítjük, majd szobahőmérsékleten 24 órán ét keverjük. A reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, a nátrium-hidrogén-karbonátos oldatot metilén-kloriddal többször extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter és n-hexán elegyéből kristályosítjuk. A kapott intramolekulárisan deprotonált 4-metoxi-2-{[(transz-2- -metoxi-ciklohexil)-tio]-metil}-3-metil-l-[5- -(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kation 115-120 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 2 g (79%). 32. példa 450 mg intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-etoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kationt metanolban oldunk, majd 110 mg metánszulfonsavval elegyítjük. Az oldathoz n-hexánt adunk és bepároljuk, majd ezt a műveletet többször megismételjük. A kapott 2-{[(2-etoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2- -benzimidazolil]-piridinium-metánszulfonát 49- -54 °C-on olvad. Kitermelés: 400 mg (73%). 33. példa 310 mg intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-acetoxi-2-metil-propii)-tíl]-metil}-4- metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolilj-piridinium-kationa metanolban oldunk, majd 4,7 ml metanolos klór-hidrogénr -oldattal megsavanyítjuk és bepároljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk, bepároljuk, újra etil-acetátot adunk hozzá és ismét bepároljuk. Éteres kristályosítás után 116- -118 °C-on olvadó intramolekulárisan deprotonált 2-{[ (2-acetoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2- -benzimidazolilj-piridinium-kloridot kapunk. Kitermelés: 210 mg (63%). 34. példa 380 mg 2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5-(trifluor-metil)-benzimidazolnak 0,2 g izobutilén és 3 nil tercier butanol oldatával képezett szuszpenziójához 0,6 g molekulaszitát (Union Carbide típus 3A) és 0,5 g klór-hidrogén-gáz 3,7 ml tercier butanollal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 50 percen át keverjük, majd jég és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyébe öntjük, és metilén-kloridot adunk hozzá. Az elegyet szűrjük és a szűrletet metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 10 ml metilén-kloridban oldjuk, 0,7 g szilikagélt (szemcsenagyság 0,04- -0,06 mm) adunk hozzá és egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szilikagélt leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk, a közepesnyomású flash-kromatográfiás módszer szerint. Éter és n-hexán elegyéből történő átkristályosités után 92-93 °C-on olvadó, intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2- -klór-2-metil-propil)-tio)-metil}-4-metoxi-3,5- -dimetil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kationt kapunk. Kitermelés: 200 mg (44%). 35. példa 100 mg intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-klór-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3,5-dimetil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kation és 2 ml In vizes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
