200453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
25 HU 200453 B 26 sósav szuszpenzióját 10 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jég és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyébe öntjük. A vizes fázist metilén-kloriddal többször mossuk, az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 10:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk, a közepesnyomású folyadék-kromatográfiás módszer szerint. A gyantaszerű reakcióterméket nagy vákuumban szárítjuk. Habszerű anyag alakjában intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2- -hidroxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-raetoxi-3,5-dimetil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kationt kapunk. Kitermelés: 64 mg (67X). Mikroanalizis: C21H24F3N3O2S, molekulatömeg 439,50, összegképletre számított: CX=57.39; HX=5.50; NX=9.56; SX=7.29; talált: CX=57.15; HX=5.96; NX=9.11; SX=7.00. FAB-tömegspektrum (mátrix: 1-tioglicerin). M/Z 440 (100X, M+H*). 36. példa a) 9,4 g 2-(klór-metil)-3-metil-4-nitropiridin és 10 g 5-(trifluor-metil)-2-benzimidazol-tiol 260 ml vízmentes acetonnal képezett oldatához 13 g finoman porított kálium- karbonátot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten argon-atmoszférában 18 órán át keverjük. Vákuumban 180 ml acetont desztillálunk le, majd a maradék reakcióelegyet jégre öntjük. A kikristályosodó terméket szűrjük, és szárítószekrényben 35 °C-on szárítjuk. Etil-acetát és n-hexán elegyéből történő átkristályositás után 192-193 °C-on olvadó 2-{[ (3-metil-4-nitro-2-piridíl)-metil]-tio}-5-(trifluor-metil)-benzimidazolt kapunk. b) 600 mg nátrium-hidrid-diszperziót (55-60X-OS olajos) 50 ml vízmentes etanolban oldunk argon alatt. Az oldathoz 3,68 g 2- -{[(3-metil-4-nitro-2-piridil)-metil]-tio}-5- -(trifluor-metil)-benzimidazolt adunk és az oldatot egy órán át 70 °C-on keverjük. Az oldatot jégecettel semlegesítjük, majd az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és metilén-kloriddal elegyítjük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget metilén-kloriddal többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk, a közepesnyomású flash-kromatogréfiás módszerrel, nitrogén-nyomás alatt. A kapott 2-{[(4-etoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-tio}-5-(trifluor-metil)-benzimidazol etil-acetát és éter elegyéből történő átkristályositás után 173-177 °C-on olvad. c) A 2-{[(4-etoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-tio)-5-(trifluor-metil)-benzimidazolt a következőképpen is előállíthatjuk: 5 g 2-(klór-metil)-4-etoxi-3-metil-piridin és 5 g 5-(trifluor-metil)-2-benzimidazol-tiol 130 ml vízmentes acetonnal képezet oldatához 5 g finoman porított kálium-karbonátot adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten argon-atmoszférában 2 órán át keverjük. Az elegyből vákuumban 100 ml acetont desztillálunk le, majd a maradékot jégre öntjük. A kikristályosodó terméket szűrjük és métáién-kloridban oldjuk. A kapott oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-kloriddal, majd 1:1 arányú metilén-klo-rid/etil-acetát eleggyel eluáljuk, a közepesnyomású flash-kromatográfiás módszerrel. A kapott 2-{[(4-etoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-tio}-5-(trifluor-metil)-benzimidazol etil-acetát és éter elegyéből történő átkristályositás után 173-177 °C-on olvad. d) 2,5 g 2-{[(4-etoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-tio}-5-(trifluor-metil)-benzimidazol és 20 ml kloroform oldatát argon-atmoszférában -40 °C-on 1,5 g m-klór-perbenzoesav kloroformos oldatával gyorsan elegyítjük. Az oldatot 10 percen át keverjük, majd IOX-ob nátrium-karbonát-oldattal extraháljuk. A kloroformos oldathoz három csepp trietil-amint adunk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott 2- -{[(4-etoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-8Zulfinil}-5- (trifluor-metil)- 2-benzimidazolt közvetlenül alakitjuk tovább. e) Izobutilénnel telített 80 ml etanolhoz 2,7 g 2-{[(4-etóxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolt adunk, majd izobutilén-atmoszférában 1 g metánszulfonsav 5 ml etanollal képezett oldatát adjuk hozzá. Az oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-kloriddal és telitett nátrium-hidrogén-karbonét-oldattal elegyítjük, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget metilén-kloriddal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 10:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk, a közepesnyomású flash-kromatográfiás módszerrel. A kapott intramolekulárisan deprotonált 4-etoxi-2-{[(2-etoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kationt éterben klór-hidrogén-gázzal megsavanyítjuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott 4-etoxi-2-{[(2-etoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil)-piridinium-klorid 145-147 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 1,9 g (53X). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
