200453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 HU 200453 B 22 rid és alacsony forráspontú petroléter elegyéből krisályosítjuk. A kapott intramolekulárisan deprotonált l-(5,6-difluor-2-benzimidazolil)-4~metoxi-2-{[(2-etoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-3-metil-piridinium-kation 122- -124 °C-on olvad. Kitermelés: 2,6 g (61,68%). 25. példa 3,37 g 5,6-difluor-2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-8Zulfonil}-benzimidazol és 200 ml tercier butanol oldatát 45 percen ét izobutilén-gézzal telitjük, majd 23 g klór-hidrogén-gáz és 200 ml tercier butanol frissen elkészített oldatával elegyítjük, 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, végül vákuumban bepéroljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, az oldatot 100 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk, vizzel semlegesre mossuk, szárítjuk és vákuumban bepéroljuk. A maradékot metilén-klorid és alacsony forráspontú petroléter elegyéböl kristályosítjuk. A kapott intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-klór-2-metil-propil)-tio]-metil}-l-(5,6-difluor-2-benzimidazolil)-4-metoxi-3-metil-piridinium-kation 138--140 °C-on olvad. Kitermelés: 2,6 g (63,12%). 26. példa 500 mg 5,7-dihidro-2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5,5,7,7-tetrametil-indeno[5,6-d]imidazol-6-(lH)-ont 50 ml, sósav-gázzal telített tercier butanolban oldunk, és 3 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. A kapott 2-{[(2-klór-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-(l,5,6,7-tetrahidro-5,5,7,7- -tetrametil-6-oxo-indeno[5,6-d]imidazol-2-il)-piridinium-klorid 168-172 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 420 mg (66%). 27. példa 1,75 g 2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5-(trifluor-metil)-benzimidazolnak 800 mg izobutilén és 25 ml trietilénglikol-monometil-éter oldatával képezett szuszpenziójához 1 g metánszulfonsavat adunk és 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet telitett vizes nétrium-hidrogón-karbonát-oldattal semlegesítjük; a vizes fázist éterrel többször extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és éterrel és 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk, a közepesnyomású flash-kromatogréfiés módszer szerint. A gyantaszerű reakcióterméket nagy vákuumban szárítjuk. Habszerű anyag alakjában intraraolekulárisan deprotonált 4-metoxi-2-{[(2-[2-(2- -/2-metoxi-etoxi/-etoxi)-etoxi]-2-metil-propil)-tio]-metil}-3-metil-1- [ 5- (trif luor-metil )-2- -benzimidazolil]-piridinium- kationt kapunk. Kitermelés: 1,31 g (48%). Mikroanalizis: C27H36F3N3O5, molekulatömeg 571,66, összegképletre számított: C%=56.73; H%=6.35; N%=7.35; S%=5.61; talált: C%=56.30; H%=6.19; N%=7.39; S%=5.77. FAB-tömegspektrum (mátrix: 1-tioglicerin). M/Z 572 (100%, M+H*). 28. példa 1,75 g 2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5-(trifluor-metil)-benzimidazol és 25 ml trietilénglikol szuszpenzióját izobutilén-atmoszférában 1 g meténszulfonsavval elegyitjük és 25 percen ét szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet telitett vizes nétrium-hidrogén-karbonét-oldattal semlegesítjük, a vizes fázist etil-acetéttal többször extrahéljuk és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 20:1 arányú éter/metilén-klorid eleggyel, majd 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk, a közepesnyomású folyadékkromatográfiás módszer szerint. A gyantaszerű reakcióterméket nagy vákuumban szárítjuk. Habszerü anyag alakjában intramolekulárisan deprotonált 2—{[(2— -[2-(2-/2-hidroxi-etoxi/-etoxi)-etoxi]-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kationt kapunk. Kitermelés: 1,33 g (50%). Mikroanalizis: C26H34F3N3OsS-0,8 H 20-0,25 AcOEt, molekulatömeg 594,07 összegképletre számított: C%=54.59; H%=6.38; N%=7.07; S%=5.40; talált: C%=54.75; H%=6.57; N%=7.00; S%=5.52. FAB-tömegspektrum (mátrix: 1-tioglicerin). M/Z 588 (100%, M+H*). 29. példa. 1,75 g 2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5-(trifluor-metil)-benzimidazol és 25 ml tetraetilén-glikol szuszpenziójához állandó izobutilén-atmoszférában 1 g metánszulfonsavat adunk, majd 25 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet telített vizes nétrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, a vizes fázist etil-acetáttal többször extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepéroljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és előbb 20:1 arányú éter/metilén-klorid eleggyel, majd 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
