200453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 HU 200453 B 20 21. példa 2 g metánszulfonsav és 200 ml vízmentes etanol oldatát 45 percen át izobutilén-gázzal telitjük, majd 3,2 g 5-fluor-2-{[(4- -metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-benzimidazolt adunk hozzá és egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, az oldatot 100 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, semlegesre mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 5:95 arányú metanol/metilén-klorid eleggyel eluáljuk, végül metilén-klorid és alacsony forráspontú petroléter elegyéből kristályosítjuk. A kapott intramolekulárisan deprotonált /-/-2-{[(2-etoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-l-[5-fluor-2-benzimidazolil]-4-metoxi-3-metil-piridinium-kation 121- -122 °C-on olvad. Kitermelés: 2,2 g (54,5%). 22. példa 2 g metánszulfonsav és 200 ml dioxán oldatét 45 percen ét izobutilén-gázzal telítjük, majd 3,2 g 5-fluor-2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-benzimidazolt adunk hozzá. Az elegyhez 10 perces keverés után 5 ml etilénglikolt adunk, majd a reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, az oldatot 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-klorid, éter és alacsony forráspontú petroléter elegyéből átkristályositjuk. A kapott l-(5-fluor-2-benzimidazolil)-2- ~{[(2-/2-hidroxi-etoxi/-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-piridinium-kation 75- -80 °C-on olvad. Kitermelés: 2,6 g (61,97%). 23. példa a) 40,7 g 4,5-difluor-o-fenilén-diamin-dihidrokloridot 655 ml izopropanolban szuszpendélunk. Keverés közben 22,5 g kálium-hidroxid és 250 ml víz oldatát csepegtetjük hozzá, majd 39,7 g kálium-etil-xantogenátot adagolunk be. A reakcióele gyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 300 ml vízzel hígítjuk, és jégecettel semlegesre mossuk. A képződő szuszpenziót egy éjjelen át 60-70 °C-on keverjük, az izopropanolt az elegyből messzemenően eltávolítjuk. Ezután 1 liter vizet adunk hozzá, a szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és éterben oldjuk. Az oldatot 1,2 liter vízzel extraháljuk, aktivszénnel kezeljük, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot alacsony forráspontú petroléterben szuszpendáljuk és szűrjük. A kapott 5,6-difluor-2-benzimidazol-tiol 300 °C felett olvad. b) 23 g 5,6-difluor-2-benzimidazol-tiol 740 ml alkohollal képezett szuszpenziójához 22,1 g 2-(klór-metil)-4-metoxi-3-metil-piridin-hidrokloridot adunk. Jéghűtés közben 10 g nátrium-hidroxid és 350 ml víz oldatát csepegtetjük hozzá, a reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, és vákuumban térfogatának kb. egyharmadára pároljuk be. A maradékhoz 1200 ml vizet adunk, a kiváló kristályokat szűrjük, majd előbb vízzel és utána éterrel alaposan mossuk. A kapott 5,6-difluor-2-{[(4- -metoxi-3-metil-2- piridil )-metil]-tio}-benzimidazol 216-218 °C-on olvad. c) 13,7 g 5,6-difluor-2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-tio}-benzimidazol, 800 ml metilén-klorid és . 130 ml metanol oldatához 6,9 g kálium-karbonátot adunk. Ezután -30 °C-on keverés közben 9,6 g m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá, az oldatot további 5 percen ét keverjük, majd 200 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 200 ml víz elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, 5,0 ml trietil-aminnal elegyítjük és vákuumban bepároljuk. Metilén-klorid, metanol és éter elegyéből történő kristályosítás után 188-189 °C-on olvadó 5,6-difluor-2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-benzimidazolt kapunk. d) 2 g metánszulfonsav és 200 ml metanol oldatát izobutilén-gázzal 45 percen át telítjük, majd 3,37 g 5,6-difluor-2-{[(4-metoxi-3-metíl-2-piridil)-metil]-szulfinil}-benzimidazolt adunk hozzá, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, az oldatot 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és alacsony forráspontú petroléter elegyéből kristályosítjuk. A kapott intramolekulárisan deprotonált l-(5,6-difluor-2-benzimidazolil)-4-metoxi-2-{[(2-metoxi-2- -metil-propil)-tio]-metil}-3-metil-piridinium-kation 153-155 °C-on olvad. Kitermelés 2,9 g (71,17%), 24. példa 2 g metánszulfonsav és 200 ml etanol oldatát izobutilén-gázzal 45 percen át telítjük, majd 3,37 g 5,6-difluor-2-{[(4-metoxi-3- -metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-benzimidazolt adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, az oldatot 100 ml telitett nátrium-karbonát-oldattal extraháljuk, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-klo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
