200452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

17

HU 200452 B

18

5-Amino-1 -ciklopropil-6,8-difluor- 7-(l -piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-hidrogén-klorid előállítása

A cim szerinti vegyület előállítását a 21. reakcióvázlattal szemléltetjük.

5-(Acetil-amino)-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(4-formil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4- -oxo- kinolin- 3- karbonsavat a 17. példában leírtak szerint kezelve 5-amino-l-ciklopropil-6,8- dif luor-7- (1-piperazinil)—1,4— dihidro-4- -oxo-kinolin-4-kar bonsav-hidrogén-kloridot kapunk, olvadáspontja >300 °C.

IR-spektrum (KBr) cm-1: 3375, 3250, 1720,

1630, 1590.

18. példa

19. példa

Etil-5-Amino-1 -ciklopropil-6,8-di£luor- 7- (3- -metil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilét előállítása

A cim szerinti vegyület előállítását a 22. reakcióvázlattal szemléltetjük.

5-Amino- 1-ciklopropil- 6,8- dif luor- 7- (3- -metil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat vízmentes etanolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz tömény kénsavat adunk, és az elegyet keverés közben 10 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. Az etanolt elpárologtatjuk, majd a maradékhoz kloroformot és 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegy pH-jét 9-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a kloroformot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott kristályokat leszűrjük. Etil-5-amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-metil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3- -karboxilátot kapunk, olvadáspontja 132- -134 °C.

A hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását az alábbi példákkal szemléltetjük.

20. példa

1. vagy 3. vegyület 250 g

keményítő 50 g

laktóz 35 g

talk um 15 g

A fenti komponenseket etanollal összekeverjük, és granuláljuk, majd a szokásos módon 1000 db kapszulába töltjük.

21. példa

1. vagy 3. vegyület

250

g

keményítő

54

8

kalcium-(karboxi-metil)-cellulóz

40

g

mikrokristályos cellulóz

50

g

magnézium-sztearát

6

g

A fenti komponenseket

etanollal összekeverjük, granuláljuk és

ismert módon

1000 db 400 mg-os tablettává

formáljuk.

22. példa

1. vegyület

50

g

tejsav

120

g

A fenti komponenseket desztillált vízben oldjuk, és az oldat térfogatát 10 literre állítjuk. Az oldat pH-ját vizes nátrium-hidroxid-oldattal 4-re állítjuk, majd 10 ml-enként ampullákba töltjük, ily módon injekciós készítményt kapunk.

Az (I) általános képletű vegyületek antibakteriális és mikoplazma-ellenes aktivitásét az alábbi példákkal bizonyltjuk. Az alábbi vegyületeket vizsgáljuk:

1. vegyület: 5-amino-l-ciklopropil-6,8-diflu-or-7- (3-metil-1-piperazinil)-1,4--dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav,

2. vegyület: 5-amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3,5-dimetil-l-piperazinil)-1,4- dihidro-4-oxo-kinolin-3- -karbonsav,

3. vegyület: 5-amino-l-ciklopropil-6,8-dífluor-7-(l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo- kinolin- 3- karbonsav,

4. vegyület: 5-amino-l-ciklopropil-6,8-diflu-or- 7- (4-metil- 1-piperazinil)-1,4--dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav,

5. vegyület: 5-amino-l-cíklopropil-6,8-difluor- 7- (4-etil- 1-piperazinil)-1,4--dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav,

6. vegyület: 5-amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-7- [ 3- (fluor-metil)- 1-piperazinil]-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3- -karbonsav,

A. vegyület: 5-amino-l-etil-6,8-difluor-7-(l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav [(10-1) képletű vegyület] (összehasonlító kontrollvegyület).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

11