200452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 200452 B 10 -110 °C-on 1 órán át melegítjük. 21,4 g 5- -(benzil-amino)-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4- dihidro-4-oxo-kinolin- 3- kar bonsav-etil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja etanolból végzett átkristályositás után 134- 5-135 °C. (2) 20 g fenti lépésben kapott vegyületet 100 ml ecetsavban oldunk, és 0,5 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogenolizáljuk. 14,1 g etil-5- 10 -amino-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilátot kapunk, amelynek olvadáspontja kloroform és etanol elegyéből végzett átkristályositás után 236- -237 °C 15 (3) 12,6 g fenti lépésben kapott vegyület, 80 ml ecetsav, 50 ml viz és 9 ml tömény kénsav elegyét 100-110 °C-on 40 percen ét melegítjük. 11,1 g 5-amino-l-ciklopropil-6,7,8- -trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbon- 20 savat kapunk, amelynek olvadáspontja kloroform és etanol elegyéből végzett átkristályositás után 294-295 °C. 3. referenciapélda 5-(Benzil-amino)-l-ciklopropü-6,8-difluor-7- -(4-metil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása 30 A cím szerinti vegyület előállítását a 3. reakcióvázlattal szemléltetjük. 1,0 g l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-7-(4- -metil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kino- 35 lin-3-karbonsav, 420 mg benzil-amin és 5 ml piridin elegyét 100-110 °C-on 3 órán át melegítjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd az elegyet 10V-os vizes ecet- 40 savoldattal megsavanyitjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A kapott kristályos anyagot etanol és dietil-éter elegyéből átkristályositjuk. 730 mg 5-(benzil-amino)-l-ciklopropil-6,8-di- 45 fluor-7-(4-metil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4- oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 132-133 °C. 4. referenciapélda Etil-l-ciklopropil-5-(etoxi-karbonil-amino)~ -6,8~difluor-7-(3-metil-l-piperazinil)~l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilét előállítása 55 A cím szerinti vegyület előállítását a 4. reakcióvázlattal szemléltetjük. Etil- l-ciklopropil-5- (etoxi-kar bonil-amino)-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3- 50 -karboxilátot (olvadáspontja 189-190 °C) az 1. példa (1.) lépése szerint 2-metil-piperazinnal reagéltatva etil-l-ciklopropil-5-(etoxi-karbonil-amino)-6,8-difluor-7-(3-metil-l-pi-perazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilátot kapunk. 5. referenciapélda 5-(Acetil-amino)-l-ciklopropil-6,8-difluor-7- -(4-formil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása A cím szerinti vegyület előállítását az 5. reakcióvázlattal szemléltetjük. 5- (Acetil-amino)-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbon6avat (olvadáspontja 247-248 °C) az 1. .példa (1) lépésében leírtak szerint l-formil-piperazin-< nal reagéltatva 5-(acetil-amino)-l-^iklopropil-6,8-difluor-7-(4-formil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk. 1. példa 5-Amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-metil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3- -karbonsav és hidrogén-kloriájának előállítása A cím szerinti vegyület előállítását a 6. reakcióvázlattal szemléltetjük. A reakcióvázlaton a reakciólépések számozása megegyezik a leírásban alkalmazott számozással. (1) 1,25 g 5-amino-l-ciklopropil-6,7,8-trifluoi—' l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 2,0 g 2-metil-piperaZin és 13 ml piridin elegyét 105-110 °C-on 1 órán át melegítjük, keverés közben. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékhoz vizet adunk. Az elegyet kloroformmal extraháljuk és az extraktumot szárítjuk. A kloroform elpárologtatósa után a maradékhoz etanolt adunk. A kapott kristályokat leszűrjük és kloroform-etanol elegyből átkristályositjuk. 1,4 g 5-amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-7- (3-metil- l-piperazinil)-l,4- dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 251-253 °C. (2) 700 mg fenti lépésben kapott vegyületet 7 ml 20%-os hidrogén-klorid-oldatban oldunk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz etanolt adunk és a kivált kristályokat leszűrjük, majd viz és etanol elegyéből átkristályositjuk. 425 mg 5-amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-metil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-hidrogén-kloridot kapunk, olvadáspontja >300 °C. IR-spektrum (KBr) cm-1: 3450, 3330, 1710, 1635, 1585. 7
