200452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 200452 B 8 szerinti eljárással előállított vegyületeket a kívánt formában kapjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek sztereokémiái izomerjeit (cisz- és transz-izomereket) úgy állítjuk elő, hogy az A) eljárásban (III) általános képletű kiindulási vegyületként cisz- vagy transz-konfigurációjú vegyületet használunk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, 1-4 szénatomos alkil-észtereik és savaddiciós sóik mind új vegyületek. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik igen erős antibakteriális hatásuk következtében különösen értékes vegyületek. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat nemcsak a humán- és állatgyógyászat területén használhatjuk gyógyszerkészítmények hatóanyagaként, hanem halgyógyszerként, növényvédő szerként és élelmiszerek konzerválására is használhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek észtereit vagy az (I) általános képletű vegyületek előállítására használhatjuk kiindulási anyagként, vagy - ha az észterek in vivo könnyen hidrolizálódnak (I) általános képletű vegyületté - maguk az észterek is kifejthetnek az (I) általános képletű vegyületekkel egyenértékű antibakteriális hatást, tehát antibakteriális hatású szerek hatóanyagaként is használhatók. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z jelentése halogénatom, szintén használhatók kiindulási anyagként a Z helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, de önmaguk is kiváló antibakteriális hatással rendelkeznek, toxicitásuk alacsony és felszivódóképességük valamint metabolitikus stabilitásuk is jó, így gyógyszerkészítmények hatóanyagaként orálisan vagy injekció formájában egyaránt használhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket humán gyógyászati célra általában 5 mg és 5 g között dózisban adagoljuk naponta, egyetlen alkalommal, vagy többszőr, a dózis természetesen függ a kezelendő személy korától, testtömegétől, a betegség tüneteitől, az alkalmazás módjától, stb. Az (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó készítményeket orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. A találmány értelmében a gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé formáljuk. A gyógyszerkészítmény formája például tabletta, oldat, kapszula, granula., finom granula, pasztilla, por, szirup, injekció vagy kenőcs lehet. A fenti készítményeket ismert módon állítjuk elő. Az orális alkalmazásra szánt gyógyszerkészítményekben segédanyagként szokásos, a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokkal szemben inert segédanyagokat, például keményítőt, man ni tot, kristályos cellulózt, karboxi-metil-cellulóz-nátriumsót, vizet, etanolt, stb. használhatunk. Az injekciós készítmények segédanyaga szintén a fenti készítményekben szokásos segédanyag, így viz, izotóniás nátrium-klorid-oldat, glükózoldat vagy transzfúziós oldat lehet. A fenti módon előállított cseppfolyós készítmények és kenőcsök a fül-orr-gége gyógyászat és szemészet területén lokális kezelésre is használhatók. A találmány közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni. 1. referenciapélda l-Ciklopropil-5,6,7,8-tetrafluor-l,4-dihidro-4- -oxo-kinolin-3-kar bonsav előállítása A cim szerinti vegyület előállítását az 1. reakcióvázlattal szemléltetjük. A reakcióvázlaton a reakciólépések számozása megegyezik a leírásban alkalmazott számozással. (1) 25 g ismert etil-(pentafluor-benzoil)-acetát [J. Org. Chem. 35, 930 (1970)], 20 g etil-ortoformiát, és 23 g ecetsavanhidrid elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk és 5,1 g ciklopropil-aminnal reagáltatjuk. 28 g etil-(pentafluor-benzoil)-3- -(ciklopropil-amino)-akrilátot kapunk, olvadáspontja 89 °C. (2) 28 g fenti lépésben kapott vegyületet vízmentes te trahidrof uránban oldunk, és 3,85 g 60%-os nátrium-hidriddel reagáltatjuk, szobahőmérsékleten. 18,4 g etil-l-ciklopropil-5,6,7,8-tetrafluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilátot kapunk, olvadáspontja 170- -171 °C. (3) 10 g fenti lépésben kapott vegyületet 60 ml jégecet, 500 ml viz és 7 ml tömény kénsav elegyében 30 percen át visszafolyató hűtő alatt forralással hidrolizálunk. 8,7 g 1- -ciklopropil-5,6,7,8-tetrafluor-l,4-dihidro-4- -oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 181-182 °C. 2. referenciapélda 5-Amino-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása A cím szerinti vegyület előállítását a 2. reakcióvázlattal szemléltetjük. A reakcióvázlaton a reakciólépések számozása megegyezik a leírásban alkalmazott számozással. (1) 28,2 g 1. referenciapélda (2) lépése szerint előállított etil-l-ciklopropil-5,6,7,8-tetrafluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilát, 9,8 g benzil-amin, 23,6 g vízmentes kálium-karbonát és 140 ml acetonitril elegyét 100-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
