200452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 200452 B 2 A találmány tárgya eljárás új kinolin-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó, antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletú vegyületek - a képletben Z jelentése aminocsoport vagy halogénatom, Rí jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, Rz jelentése hidrogénatom, metil- vagy monofluor-metil-csoport. Ra és R4 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy Rz, R3 és R* legalább egyike hidrogénatom, és n értéke 1 vagy 2 -, 1-4 szénatomos alkilésztereik, és a fenti vegyületek és észterek savaddiciós sói elöállitására vonatkozik. Az (I) általános képletú vegyületek vagy észtereik sói gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sók lehetnek. A fenti sók például szervetlen savakkal - így hidrogén-kloriddal vagy foszforsavval szerves savakkal - igy ecetsavval, tejsavval, oxálsavval, borostyánkósavval, metánszulfonsavval, maleinsavval, malonsavval vagy glukonsavval -; vagy aminosavakkal - igy aszparaginsavval vagy glutársavval - képzett sók lehetnek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hidrát formájában is létezhetnek. A hidrátok előállítása is a találmány oltalmi körébe tartozik. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül azok, amelyek a 7-es helyzetű piperazin-gyűrűben aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, optikailag aktiv formában létezhetnek. A találmány szerinti eljárás mind a D- és L-izomerek, mind a racém elegyek előállítására vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek némelyike a 7-es helyzetű piperazin-gyűrűben két aszimmetriás szénatomot is tartalmazhat, így eltérő konfigurációjú (cisz vagy transz) sztereoizomerek formájában is létezhet. A fenti sztereoizomerek és elegyeik előállítása szintén a találmány tárgykörébe tartozik. A 174 367/1983 számú japán szabadalmi leírásból (kivonata a Derwent World Patent Index-ben 83-823272 számon található) ismert (10) általános képletú vegyületek a képletben R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport - antibakteriális hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antibakteriális aktivitása azonban meghaladja a fenti ismert vegyületek aktivitását. A 8 502 369 számú dél-afrikai szabadalmi leírásban ismertetik a (11) általános képletú vegyületeket. A fenti vegyületek képletében azonban R jelentésére nem említik a ciklopropilcsoport jelentést. A 172 651 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett (12) általános képletú vegyületek képletében Z jelentésére nem említik a piperazinilcsoport vagy homopiperazinilcsoport jelentését. A 4 556 658 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek a (13) általános képletú vegyületek. E vegyületek azonban nem tartalmaznak a kinolin-gyúrú 5- -ös helyzetében aminocsoportot. A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletú kinolinszármazékok előállítására, amelyek mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktériumok ellen hatásosak, vala*mint a fenti vegyületek 1-4 szénatomos alkil-észterei és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására.. A találmány tárgya továbbá eljárás hatóanyagként egy (I) általános képletú vegyületet, vagy annak 1-4 szénatomos alkil-észterét, vagy a fenti vegyületek vagy észterek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A fenti gyógyszerkészítmények melegvérű állatok bakteriális fertőzéseinek kezelésére használhatók. A találmány szerinti eljárással például az alábbi (I) általános képletú vegyületek állíthatók elő: 5-amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-metil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3- -karbonsav [1. vegyület, (1-1) képlet], 5-amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3,5-dimetil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav [2. vegyület, (1-2) képlet], 5-amino-l-cik!opropil-6,8-difluor-7-( 1-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav [3. vegyület, (1-3) képlet], 5-amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(4-metil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3- -karbonsav [4. vegyület, (1-4) képlet], 5-amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(4-etil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3- -karbonsav [5. vegyület, (1-5) képlet], 5-amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-(fluor-metil)-l-piperazinil]-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav [6. vegyület, (1-6) képlet], 5-amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(2-metil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3- -karbonsav [(1-7) képletú vegyület], 5-amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(2,5-dimetil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav ((1-8) képletú vegyület], 5-amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(2,3-dimetil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav [(1-9) képletú vegyület], 5-amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(4-metil-l-homopiperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-ki-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
