200452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 200452 B 4 nolin-3-karbonsav [ (I—10) képletü vegyűlet], 5-amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(l-homopiperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3- karbonsav [(I—11) képletül vegyület], l-ciklopropil~5,6,8-trifluor-7-(l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav [(1-12) képletü vegyület], l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-7-(4-metil-l-piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav [(1-13) képletü vegyület], l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-7-(3-metil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav [(1-14) képletü vegyület], A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek in vitro vizsgálatokban kiváló antibakteriális aktivitást és széles antibakteriális spektrumot mutatnak. A fenti vegyületek ezenkívül in vivo vizsgálatokban Gram-pozitiv és Gram-negatív baktériumok által okozott helyi és szisztémás fertőzések ellen is kiváló védóhatást mutatnak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kiváló mikoplazma-ellenes hatással is rendelkeznek. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbiakban ismertetjük. A) Piperazin- vagy homopiperazin-származékok szubsztitúciós reakciója Az olyan (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében Rí, R2, R3, R4, Z, Y és n jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy ha Z jelentése halogénatom, akkor Y jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletü karbonsavat vagy annak 1-4 szénatomos alkil-észterét - a képletben Z jelentése aminocsoport vagy halogénatom, X jelentése halogénatom, és Y jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha Z jelentése halogénatom, akkor Y jelentése hidrogénatom -egy (III) általános képletü vegyülettel - a képletben Ri, R2, Rj és n jelentése az (I) általános képletre megadott - reagáltatunk. Az X jelentésére megadott halogénatom például fluor-, klór- vagy brómatora lehet. A fenti reakciót úgy játszatjuk le, hogy a (II) és (III) általános képletü kiindulási vegyületeket inert oldószerben 10-180 °C-on 10 perc-24 órán át keverjük. Oldószerként például alkoholokat, így etanoit; étereket, így dioxánt, tetrahidrofuránt vagy 1,2-dimetoxi-etánt; aromás szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt vagy xilolt; acetonitrilt, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, piridint vagy vizet használhatunk. A reakciót általában savmegkötöszer jelenlétében játszatjuk le, és a (III) általános képletü vegyületeket ekvimoláris mennyiségben, vagy kis feleslegben használjuk a (II) általános képletü vegyületekhez viszonyítva. Kívánt esetben a (III) általános képletü vegyületet feleslegben is használhatjuk, Így az savmegkótószerként is szolgál egyúttal. Savmegkótószerként például nátrium-hidrogén-karbonátot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, trietil-amint, piridint vagy pikolint használhatunk. A (III) általános képletü kiindulási vegyületeket - amennyiben lehetséges - védett formában használjuk, és a reakció befejeztével a védócsoportot ismert módon eltávolítjuk. Védócsoportként bármely olyan ismert védócsoportot használhatunk, amely a reakció során képződő (I) általános képletü vegyület szerkezetét nem befolyásolja. Védócsoportként a peptidek, amino-cukrok, nukleinsavak vagy /3-laktám-vegyületek kémiájának területén az aminocsoport védelmére szokásosan használt védócsoportokat használhatjuk. Az amino-védőcső portot a reakció befejeztével szolvolizissel (beleértve a hidrolízist is) vagy redukálással hasíthatjuk le, a védőcsoport sajátságaitól függően. A szolvolizissel eltávolítható védőcsoport például acilcsoport, így formil-, acetil- vagy trifluor-acetil-csoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkoxi-karbonil-csoport, így etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, p-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, vagy /3-(p-toluolszulfonil)-etoxi-karbonil-csoport; tritilcsoport, trimetil-szilil-csoport, o-nitro-fenil-szulfenil-csoport; difenil-foszfínil-csoport; vagy tetrahidropiranilcsoport lehet. A reakciót oldószerben játszatjuk le, 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, katalizátor - például sav vagy bázis jelenlétében, vagy anélkül. Savként például szervetlen savakat, így hidrogén-kloridot, kénsavat vagy foszforsavat; szerves savakat, így ecetsavat, trifluor-ecetsavat, hangyasavat vagy p- toluolszulfonsavat; vagy Lewis-savakat, így bór-tribromidot vagy alumínium-kloridot használhatunk. Bázisként például alkálifém-hidroxidokat. így nátrium-hidroxidot vagy bárium-hidroxidot; alkálifém-karbonátokat, így nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot; alkálifém-alkoxidokat, így nátrium-metoxidot vagy nátrium-etoxidot; és nátrium-acetátot használhatunk. Oldószerként általában vizet használunk. A vegyület tulajdonságaitól függően azonban egyéb oldószereket, így etanoit, dioxánt, etilénglikol-dimetil-étert, benzolt vagy ecetsavat, vagy ezek egymással vagy vízzel alkotott elegyeit használhatjuk. A redukálással eltávolítható védőcsoportokra példaként az aril-szulfonil-csoportot, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
