200450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aroil-benzofurán és benzotiofén-ecetsav és propionsav-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 HU 200450 B 14 hidrogén-nyomás alatt a sztöchiometrikus mennyiségű hidrogén felvételéig rázzuk. A dioxid redukálása valamely fém-hidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel történik. A dioxidot előnyösen valamely oldószerben, például tetrahidrofuránban oldjuk, majd ezt az oldatot cseppenként hozzáadjuk a fém-hidrid valamely más oldószerrel, például dietil-éterrel készített oldatához. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet rövid ideig, például körülbelül 15 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután lehűlni hagyjuk, majd cseppenként vizet adunk hozzá és a kapott terméket extrakció útján elkülönítjük. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait - amint azokat a fenti reakcióvózlatokban szemléltettük - közelebbről az alábbi példák szemléltetik. A kőztitermékek előállítási módját külön példákban szemléltetjük közelebbről. Megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból sincs e konkrét példák tartalmára korlátozva. Azokat a példákban emlitett reakciókat, amelyeknél a reakcióhőmérséklet nincs külön megadva, szobahőmérsékleten, tehát 20 °C és 30 °C között folytatjuk le. Az 1-6. köztitermék-előállitási példa az 1. reakcióvázlat szerinti szintézis-lépéseket szemlélteti közelebbről. 1. köztitermék-előállitási példa 5-Acetil-2,3-dihidrobenzofurán 5,0 g 2,3-dihidrobenzofurán 30 ml diklór-metánnal készített oldatéhoz -10 °C hőmérsékleten lassan hozzáadjuk 5,9 ml acetil-klorid és 5,5 g vízmentes alumínium-klorid 30 ml diklór-metánnal készített oldatát, miközben az elegy hőmérsékletét -6 °C alatt tartjuk. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet -10 °C hőmérsékleten 10 percig keverjük, majd jég és sósav keverékébe öntjük és az így kapott elegyet diklór-metánnal ismételten extraháljuk. Az egyesitett diklór-metános kivonatot vízzel, majd hig vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, a szerves oldószeres fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot hexánból étkristályosítjuk; az így kapott 5-acetil-2,3-dihidrobenzofurán 56-57 °C-on olvad. Hasonló módon dolgozva, de kiindulási anyagként a 4., 7. és 10. köztitermék-előállítási példa termékeit alkalmazva, a megfelelő 5- acetil-származékokat, például az alábbi vegyületeket kapjuk: 6- metil-5-acetil-2,3-dihidrobenzofurán, 6-metoxi-5-acetil-2,3-dihidrobenzofurán, 5-acetil-2,3-dihidrobenzotiofén. 2. köztitermék-előállitási példa 2.3- Dihidrobenzofurán-5-il-tioecetsav-morfolid 1,5 ml morfolin, 2,0 g 2,3-dihidro-5-acetil-benzofurán, 0,395 g kén és 0,060 g p-toluolszulfonsav elegyét 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután lehűtjük és 6 ml metanolt adunk hozzá. Az igy kapott oldatot tovább hűtjük, amikor is a kapott morfolid leválik. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, hideg metanollal mossuk és megszáritjuk. Az igy kapott 2,3-dihidrobenzofurán-5-il-tioecetsav-morfolid 144-147 °C-on olvad. Hasonló körülmények között alakíthatók át az 1. köztitermék előállítási példa szerint előállított további 5-acetil-vegyületek is a megfelelő morfolidokká. 3. köztitermék-előállitási példa 2.3- Dihidrobenzofurán-5-il-ecetsav 5,0 g 2,3-dihidrobenzofurán-5-il-tioecetsav-morfolidot 20 ml ecetsav-3,0 ml tömény kénsav és 4,5 ml víz elegyében 3 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, etil-acetáttal ismételten extraháljuk és az egyesített etil-acetátos kivonatot vízzel ötször mossuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. Az elkülönített vizes oldatot megsavanyítjuk és etil-acetáttal ismételten extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos kivonatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk, majd a maradékot aceton és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 2,3-dihidrobenzofurán-5-il-ecetsav 96-98 °C-on olvad. Ugyanilyen módon alakíthatjuk át a 2. köztitermék-előállitási példa szerint előállított többi analóg vegyületet is a megfelelő —5—il— -ecetsav-származékká. 4. köztitermék-előállitási példa 2,3-Dihidrobenzofurán-5-il-ecetsav-etilészter 5,4 g 2,3-dihidrobenzofürán-5-il-ecetsavat 200 ml toluol, 20 ml etanol és 0,5 ml tömény kénsav elegyében visszafolyató hűtő alatt forralunk a víz azeotropos eltávolítása közben. A reakció befejeződése után, ami körülbelül 6 órát vesz igénybe, a reakcióelegyet víz és etil-acetát elegyébe öntjük és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, 10%-os nátrium-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. Maradékként 2,3— -dihidrobenzofurén-5-il-ecetsav-etilésztert kapunk olaj alakjában. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
