200450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aroil-benzofurán és benzotiofén-ecetsav és propionsav-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 16 HU 200450 B Hasonló módon alakítjuk át a 3. köztitermék-előállitósi példa szerint előállított további vegyületeket is etilészterré vagy valamely más észterré. Az alább következő 5-7. köztitermék-elóállitási példa a 2. reakcióvázlatban szemléltetett szintézis-lépések gyakorlati kiviteli módját mutatja közelebbről. 5. köztitermék-elöállitási példa Tianaftén-l,l-dioxid 40 g tianaftén (Aldrich Chemical Co.), 240 ml ecetsav és 180 ml 30%-os hidrogén-peroxid-oldat elegyét 15 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután 800 ml vizbe öntjük, lehűtjük és a kapott terméket szűréssel elkülönítjük. Az így kapott tianaftén-l,l-dioxid 142- -143 °C-on olvad. 6. köztitermék-elöállitási példa 2,3-Dihidrotianaftén-l,l-dioxid 20 g tianaftén-1-dioxidot 400 ml etil-acetátban oldunk 0,8 g 10%-os palládiumos aktív szén hozzáadásával. Az elegyet Paar-féle hidrogénező készülékben, 276.103 Pa nyomású hidrogénatmoszférában 4 óra hoszszat rázzuk. A reakcióelegyet azután celit szűrőrétegen keresztül leszűrjük és a szűrlétből az oldószert elpárologtatjuk. Maradékként 2,3-dihidrotianaftén-l,1-dioxidot kapunk. 7. köztitermék-elöállitási példa 2,3-Dihidrotianaftén 10 g 2,3-dihidrotianaftén-l,1-dioxidot 100 ml tetrahidrofuránban oldunk és ezt az oldatot cseppenként hozzáadjuk 10 g lítium-alumínium-hidrid 250 ml dietil-éterrel készített oldatához. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 15 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Szobahőmérsékletre való lehűlés után cseppenként vizet adunk a reakcióelegyhez, majd a kapott oldatot éterrel többször extraháljuk, az egyesitett éteres kivonatot szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 2,3-dihidrotianaftént kapunk, amely 18.102 Pa nyomáson 105-106 °C-on forr. 7-(4-Metil-tio-benzoil)-2,3-dihidrobenzofurán-5-il)-ecetsav-etilészter 5 10,0 g 2,3-dihidrobenzofurán-5-il-ecetsav-etilészter 120 ml diklór-metánnal készített oldatához 9,0 g 4-metil-tio-benzoil-kloridot, majd 12 ml ón(IV)-kloridot adunk. Az elegyet körülbelül 3 óra hosszat forraljuk 10 visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük és vizbe öntjük. A vizes oldatot diklór-metánnal ismételten extraháljuk, az egyesitett diklór-metános kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárit- 15 juk és bepároljuk. Maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 64-66 °C-on olvad. Hasonló módon eljárva, de 4-metil-tio-benzoil-klorid helyett a megfelelő egyéb 20 aroil-kloridokat alkalmazva állítjuk elő a megfelelő 7-aroil-helyettesltésű 2,3-dihidrobenzofurán- és 2,3-dihidrobenzotiofén-analogonjait a fenti vegyületnek, valamint a 4. köztitermék-elöállitási példa szerint előállított 25 egyéb -szubsztituált benzofurán-származékoknak is. 1. példa 2. példa 30 (D,L)-2-[7-(4-Metil-tio-benzoil)-2,3-dihidro-benzofurán-5-il]-propionsav-etilészter 4,15 ml izopropil-ciklohexil-amin vízmen- 35 tes tetrahidrofuránnal .készített oldatához 0 °C hőmérsékleten 16,6 ml 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot adunk. 30 perc múlva az igy kapott oldatot -78 °C hőmérsékletre hűtjük és hozzáadjuk 9,0 g 7-(4-metil-tio-benzoil)- 40 -2,3-dihidrobenzofurán-5-il-ecetsav-etilészter 100 ml tetrahidrofuránnal készített és ugyancsak -78 °C hőmérsékletre hűtött oldatához. 30 perc múlva 4,0 ml jód-metánt adunk az elegyhez, amelyet továbbra is 45 -78 °C hőmérsékleten tartunk. További 30 perc múlva az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 2 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd víz és etil-acetát elegyébe öntjük és a vizes fázist 50 etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes ' nátrium-szulfáttal szárítjuk és kromatografálással történő tisztítás után bepáy roljuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet 55 kapjuk olaj alakjában. Ugyanilyen módon alakíthatjuk át az 1. példa szerint előállított egyéb etilésztereket a megfelelő propilészterekké. 10
