200450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aroil-benzofurán és benzotiofén-ecetsav és propionsav-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 HU 200450 B 12 először valamely oldószerben, például diklór-metánban elegyítjük egymással, hozzáadjuk a katalizátort, például ón(IV)-kloridot, vagy pedig szén-diszulfidban is lefolytathatjuk a reakciót alumínium-triklorid alkalmazásával. 5 Az elegyet azután körülbelül 1-5 óra, előnyösen körülbelül 3 óra hosszat forraljuk viszszafolyató hűtő alkalmazáséval, majd lehűtjük, vízbe öntjük és a terméket oldószeres extrakcióval elkülönítjük. 10 A propionát-észtert célszerűen a reakció-sorozat e lépése után állíthatjuk elő, oly módon, hogy az acetát-észtert jód-metánnal reagáltatjuk valamely erős bázis jelenlétében. A reakció lefolytatása céljából először a bázis 15 oldatát készítjük el, ehhez adjuk az acetát-észter oldatát, mégpedig mindkettőt csökkentett hőmérsékleten, majd ezután adjuk hozzá a jód-metánt az elegyhez. A bázist tartalmazó reagens-elegyet oly 20 módon készítjük el, hogy valamely vízmentes dipoláris aprotikus oldószerhez, például tetrahidrofuránhoz, amely izopropil-ciklohexil-amint is tartalmaz, körülbelül 0 °C hőmérsékleten adjuk hozzá az erős bázist, például 25 n-butil-lítiumot. Az így kapott reagens-elegyet azután körülbelül 30 percig állni hagyjuk, majd körülbelül -78 °C-ra hűtjük le az oldatot és igy adjuk hozzá a 7-helyettesített 2,3-dihidrobenzofurán-5-il-acetát tetrahidro- 30 furánnal készített és ugyancsak körülbelül -78 °C hőmérsékletre lehűtött oldatához. További körülbelül 30 perc múlva adjuk a jód-metánt az elegyhez, amelynek hőmérsékletét további körülbelül 30 percig -78 °C-on tart- 35 juk, azután szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni az elegyet és a reakció teljes lefolyása érdekében még körülbelül 1-4 óra, előnyösen 'körülbelül 2 óra hosszat állni hagyjuk. A reakcióelegy feldolgozása extrakció 40 útján vagy más alkalmas módon történhet. A (22) illetőleg (23) képletű észtereket bázis alkalmazásával hidrolizáljuk valamely egyszerű alkohol és viz jelenlétében; a reakció lefolytatása céljából az elegyet visszafo- 45 lyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Előnyösen metanol és víz elegyében, 20% nátrium-hidroxiddal folytatjuk le ezt a reakciót. A reakció általában körülbelül 1-3 óra, rendszerint 2 óra alatt befejeződik. Ezután a re- 50 akcióelegyet hig ásványi savval, például sósavval megsavanyítjuk, és a kapott szabad savat extrakció útján vagy más alkalmas módon elkülönítjük. A 2,3-dihidrobenzofurán-származék vala- 55 mely alkalmas dehidrogénezési módszerrel alakítható át a megfelelő benzofurán-származékká, például N-bróm-szukcinimiddel katalitikus mennyiségű peroxid, mint benzoil-peroxid, vagy pedig 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4- 60 -benzokinon jelenlétében. Ha az előbbi módszert alkalmazzuk, akkor a reakció lefolytatása céljából a 2,3-dihidrovegyület valamely halogénezett szénhidrogén-típusú oldószerben, például szén-tetrakloridban oldjuk, 65 amelyhez mór előzőleg hozzáadtuk az H-bróm-szukcinimidet és a benzoil-peroxidot. Ezt az elegyet azután 1-4 óra, előnyösen körülbelül 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a reakcióterméket valamely gyenge bázis, például nátrium-karbonát vizes oldatával extraháljuk a reakcióelegyból. A vizes kivonatot azután megsavanyítjuk és a képződött benzofurán-származékot valamely alkalmas szerves oldószerrel történő extrakció útján különítjük el. A 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinon ' alkalmazásával történő dehidrogénezési reakció lefolytatása céljából a dehidrogénezendő 2,3-dihidrovegyületet valamely oldószerben, például dioxánban oldjuk és ehhez az oldathoz adjuk a 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinont. Az így kapott oldatot néhány óra, előnyösen 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a reakcióelegyet lehűtjük, vízbe öntjük, és a kapott terméket valamely alkalmas szerves oldószerrel extraháljuk. A találmány szerinti eljárás Xi helyén kénatomot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási vegyületeknek tianafténból, 2,3-dihidrobenzotiofénen keresztül történő előállításét a 2. reakcióvázlat szemlélteti. A (15) képletű 2,3-dihidrobenzotiofént az 1. reakcióvázlatban bemutatott reakciólépés-sorozat útján alakítjuk ét a kívánt (I) általános képletű vegyületté. A 2. reakcióvézlat szerinti eljárás kiindulási anyagát képező tianaftén ismert és a kereskedelemben (például az Aldrich Chemical Company útján) beszerezhető, vagy pedig a szakmabeliek által ismert módszerekkel állítható elő. A 2,3-dihidrotianaftén előállítása céljából először a (13) képletű dioxidot állítjuk elő valamely oxidélószer alkalmazásával. A tianaftén oxidációja előnyösen az F.G. Bordwell és munkatársai [J. Am. Chem. Soc., 71, 1702 (1949)] által leírt módszerrel végezhető. A tianaftént valamely erősen poláris oldószerben, például ecetsavban oldjuk, amelyhez előzőleg már hozzáadtuk az oxidálószert, Igéidéül 30%-os hidrogén-peroxidot. Ezt az elegyet azután visszafolyató hűtő alkalmazásával körülbelül 5-30 percig, előnyösen 15 percig forraljuk, majd a reakcikóterméket célszerűen víz hozzáadása és az ezáltal leválasztott tianaftén-1,1-dioxid leszűrésével különítjük el. A (13) képletű vegyület kettóskötésének redukciója és a dioxid ezt követő redukciója az F. G. Bordwell és McKellin [J. Am. Chem. Soc., 73, 2251 (1951)] által leírt eljárással történhet. A dioxidot valamely poláris oldószerben, például valamely egyszerű alkoholban vagy kismolekulájú észterben, például etil-acetátban oldjuk. Az oldathoz valamely átmeneti fém-katalizátor, mint 10%-os palládiumos aktívszén katalitikus mennyiségét adjuk, majd az elegyet körülbelül 276.103 Pa 8
