200450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aroil-benzofurán és benzotiofén-ecetsav és propionsav-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 200450 B 10 Az (I) általános képletű hatóanyagok gyógyászatiig hatásos mennyiségét, illetőleg az ezt tartalmazó gyógyszerkészítményeket a szokásos és általában elfogadott módok bármelyike szerint alkalmazhatjuk a terhes nők illetőleg emlős állatok kezelésére. Az (I) általános képletű hatóanyagokat - amint ezt fentebb, más alkalmazási módok esetében már említettük - önmagukban vagy adott esetben más gyógyászati hatású vegyületekkel együtt adhatjuk be, általában vivőanyagot és esetleg segédanyagokat is tartalmazó gyógyszerkészítmények alakjában. A beadás orális vagy parenterális úton történhet, szilárd, félszilárd vagy folyékony adagolási alakokban. Az ilyen célra alkalmas gyógyszerkészítmények orális tabletták, vaginális vagy méh-tabletták vagy kúpok, kapszulák, drazsék, folyékony készítmények, mint oldatok vagy szuszpenziók vagy hasonlók alakjában állíthatók elő, előnyösen a pontos adagolást egyszerű módon lehetővé tevő adagolási egységek alakjában. A készítmények a hatóanyag mellett a szokásos nem-toxikus szilárd hordozóanyagokat, például gyógyszerészeti minőségű mannitot, tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztearátot, nátrium-szacharinátot, talkumot, cellulózt, glükózt, szacharózt, zselatint, magnézium-karbonátot vagy hasonlókat is tartalmazhatnak. A folyékony készítmények a hatóanyagnak valamely alkalmas folyékony gyógyszerészeti vivóanyagban, például vízben, sóoldatban, vizes dextrózoldatban, glicerinben, etanolban vagy hasonlókban történő oldása vagy diszpergálása útján állíthatók elő. Kívánt esetben a gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak kisebb mennyiségekben nem-toxikus segédanyagokat, mint nedvesítőszereket, emulgeálószereket, puffereket és hasonlókat, mint például szorbitán-monolaurátot, trietanolamin-oleátot stb. is. Az ilyen készítmények előállítási módszerei a szakmabeliek számára ismeretesek; közelebbi leírásuk például a .Remington’s Pharmaceutical Sciences' c. munkában (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 16. kiadás, 1980.) található. A beadandó gyógyszerkészítmények minden esetre a hatóanyag oly mennyiségét tartalmazzak, amely elegendő a kívánt hatásnak, tehát a vajúdás megkezdődése késleltetésének vagy - ha a méhösszehúzódások mér megkezdődtek - a vajúdás elhalasztásának elérésére. Az 1 kg testsúlyra számított napi adag 0,5 mg és körülbelül 25 mg között lehet; a beadás egyetlen napi adagban vagy a nap folyamán szabályszerű időközökben elosztott 3-4 kisebb adagban történhet. Az egyes hatóanyagok alkalmazandó adagjának mennyisége természetesen függ az illető vegyület viszonylagos aktivitásától is. Az (I) általános képletű vegyületeknek a találmány szerinti előállítási módját a csatolt rajzokon feltüntetett reakcióvézlatok alapján ismertetjük az alábbiakban. Az 1. reakcióvózlatban az ismert és kereskedelmi forgalomban beszerezhető 2,3—dí— hidrobenzfuránból illetőleg 2,3-dibidrobenzotiofénból kiindulva ismertetjük az (I) éltalá- 5 nos képletű vegyületek előállításának reakciómenetét. A reakcióvózlatban Ar, Rí és Xi jelentése megegyezik a fentebb adott meghatározás szerintivel. A 2,3-dihidrobenzofurán vagy analóg 10 vegyületek molekulájába az 5-helyzetbe Friedel-Crafts reakció útján vihetünk be egy acetilcsoportot; a reakciót acetil-kloriddal és vízmentes aluminium-kloriddal folytatjuk le valamely oldószerben, például diklór-metán- 15 ban. Az acetil-klorid és aluminium-klorid oldatát lassan adjuk hozzá a 2,3-dihidrobenzofurán ugyanolyan oldószerrel készített oldatához, miközben a reakcióhömérsékletet körülbelül -20 °C és 0 °C közötti, előnyösen 20 -6 °C alatti szinten tartjuk. A hozzáadás befejezése utón a reakcióelegyet körülbelül 5- -20 percig, előnyösen körülbelül 10 percig tovább keverjük, miközben a hőmérsékletet még mindig az említett szinten tartjuk. A re- 25 akcióelegyet azután jég és ásványi sav, előnyösen sósav keverékére öntjük, majd a reakcióterméket oldószeres extrakció útján különítjük el. Az így kapott 5-acetil-benzofuránt az- 30 után a (19) képletű tioecetsav-morfolid-szórmazékká alakítjuk át, hogy ebből a (20) képletű ecetsav-származékot állítsuk elő. A (18) képletű 5-acetil-benzofurónt morfolinnal, kénnel és katalitikus mennyiségű p-toluol- 35 szulfonsavval vagy hasonlóval elegyítjük és az elegyet körülbelül 1-5 óra, előnyösen 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és valamely egyszerű alkoholt, például 40 metanolt adunk hozzá. A csapadék alakjában kivált morfolidot elkülönítjük. Az 5-helyzetű ecetsav-szubsztituens kialakítása céljából a (19) képletű morfolidot előzőleg 10-20% kénsavval és 15-20% vízzel 45 elegyített ecetsavban oldjuk és visszafolyató hűtő alatt forraljuk az oldatot. A reakció általában 2-4 óra, rendszerint körülbelül 3 óra alatt befejeződik. A (20) képletű ecetsavszármazék sav- 50 -funkcióját azután valamely észterré, például a (21) képletű vegyületben szemléltetett etilészterré alakítjuk. Ebből a célból az ecetsav-származékot valamely nem-poláris oldószerben, például toluolban, valamely egyszerű al- 55 kohol, például körülbelül 10% etanol és körülbelül 0,2% tömény ásványi sav, például kénsav hozzáadásával visszafolytó hűtő alatt forraljuk, a víz azeotropos eltávolítása közben. A reakció körülbelül 4-8 órai, előnyösen 60 körülbelül 6 órai forralás alatt befejeződik. A 7-helyzetű aroilcsoportnak a molekulába való bevezetése céljából Friedel-Crafts-típusú reakciót alkalmazunk, valamely aroilsav-halogeniddel. A (21) képletű benzofruán- 65 -acetát-származékot és az aroil-halogenidet 7
