200450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aroil-benzofurán és benzotiofén-ecetsav és propionsav-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
6 HU 200450 B A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászati szempontból elfogadható, nem toxikus észtereik és sóik értékes fájdalomcsillapító, lázcsillapító és gyulladásgátló szerek, érgörcs-gátlók (például migrén ellen), a vérlemezkék aggregációját gátló, továbbá fibrinolitikus hatású és simaizom-relaxáns (például a menstruációs zavarok kezelésére alkalmas) szerek. E vegyületek a gyógyászatban mind profilaktikus, mind pedig terápiás célra alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények ezért a fájdalmi állapotok gyógykezelésére, valamint a gyulladások kezelésére és megszüntetésére alkalmazhatók. Alkalmasak e készítmények olyan fájdalmak kezelésére is, amelyek nem szükségszerűen állnak gyulladással kapcsolatban, mint például migrén vagy operáció utáni fájdalmak esetében. Alkalmazhatók továbbá ezek a gyógyszerkészítmények egyéb kóros állapotok, mint lázas állapot, vérlemezke-aggregáció esetében, valamint a simaizmok görcseinek és az érgörcsöknek a kezelésére is. A találmány szerinti hatóanyagok analgetikus (fájdalomcsillapító) aktivitásának meghatározására a kis állatokon végzett szkrin-vizsgálatok közül, például egéren a Hendershot és Forsaith által [J. Pharmacol. Exp. Ther., 125, 237-240 (1959)] leirt módszer alkalmazható. A vegyületek gyulladásgátló aktivitásának meghatározására például a patkányok lábán karrageninnel kiváltott gyulladáson alapuló módszer [vö.: Winter és munkatársai: Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544-547 (1962)], valamint ugyancsak patkányon a Meier és munkatársai szerinti vattalabdacs-granuloma-teszt [Experientia 6, 469-471 (1950)] és e módszerek módosított alakjai alkalmazhatók. Emellett bizonyos esetekben a vegyületek gyulladásgátló aktivitása értékelhető a Pearson módszere szerinti [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 91, 95-101 (1956)] adjuváns artritisz-teszttel is. Eredményesen alkalmazhatók annak megállapítására, hogy valamely vegyület rendelkezik-e gyulladágátló aktivitással, különféle in vitro vizsgálati módszerek is, mint például Dayer és munkatársai [J. Exp. Med., 145, 1399-1404 (1977)] által leirt reumatóid artritiszes betegek ízületnedv-explanturaát alkalmazó vizsgálati módszer is. A vegyületek lázcsökkentő képességét általában az előbbiekben említett módszerekkel mérhető gyulladásgátló hatásosság mutatja. A vérlemezkék aggregéciójának gátlására irányuló hatás a Born [J. Physiol., (London) 162, 67-68 (1962)] által leírt turbidimetriás módszerrel határozható meg. A simaizom-relaxáns hatás in vitro Vickery módszerével [Prostaglandins Med., 2, 5 299-315 (1979); Prostaglandins Med., 2, 225- -235 (1979)] határozható meg. Az (I) általános képletű hatóanyagoknak megfelelő gyógyszerkészítmények' alakjában 5 történő alkalmazása bármely, a fájdalomcsökkentó, gyulladásgátló vagy lázcsökkentő szerek gyógyászati vagy profilaktikus alkalmazása során szokásos módon történhet. így történhet az alkalmazás például orális, pa- 10 renterális beadás vagy helyi kezelés útján, szilárd, félszilárd vagy folyékony gyógyszerkészítmények, például tabletták, végbélkúpok, drazsék, kapszulák, porok, oldatok, szuszpenziók emulziók, krémek, borogatóvi- 15 zek aeroszolok, kenőcsök vagy hasonlók alakjában; az ilyen készítmények előnyösen a kívánt pontos adagok egyszerű beadását lehetővé tevő adagolási egységekben készíthetők el. A gyógyszerkészítmények az (I) ólta- 20 lános képletű hatóanyag mellett valamely szokásos gyógyszerészeti vivőanyagot vagy segédanyagot, adott esetben továbbá más gyógyhatású anyagot is tartalmazhatnak. A fentebb említett gyógyászati alkalma- 25 zásokban a gyógyszerkészítmények beadása előnyösen orális úton történhet, az állapot súlyossági fokának megfelelő adagolási módon. A napi adag általában 1 kg testsúlyra számítva 0,02-20 mg (I) általános képletű ha- 30 tóanyag lehet. A legtöbb kóros állapot kezelése során a hatóanyag 0,05-2 mg/kg napi adagjával mór kielégítő eredmény érhető eL így tehát egy 70 kg testsúlyú beteg esetében az alkalmazható napi adag körülbelül 35 1,4-1400 mg, előnyösen körülbelül 3,5-140 mg lehet. Az orális beadásra szolgáló gyógyszerkészítményekben a szokásos, nem-toxikus gyógyszerészeti vivőanyagok és segédanya- 40 gok, például gyógyszerészeti minőségű mannit, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, nátrium-szacharinát, talkum, cellulóz, glükóz, zselatin, szacharóz, magnézium-karbonát és hasonlók alkalmazhatók. Az ilyen készitmé- 45 nyék oldatok, szuszpenziók, tabletták, drazsék, kapszulák, porok, késleltetett hatóanyag-felszabaditású készítmények és hasonlók alakjában állíthatók elő. Különösen előnyösen tabletta vagy dra- 50 zsé alakjában alkalmazhatók a készítmények és ezekben a hatóanyag mellett higítószer, mint tejcukor, szacharóz, dikalcium-foszfát és hasonlók, továbbá a tabletták szétesését megkönnyítő adalék, mint keményítő vagy 55 ennek származékai, simítószer, mint magnézium-sztearát, vagy hasonló, valamint kötőanyag, mint keményítő, akácia-gyanta, polivinil-pirrolidon, zselatin, cellulóz vagy ennek származékai és hasonlók lehetnek jelen. 60 Az említett gyógyszerkészítmények a találmány szerinti hatóanyagot általában 1-90 súly% körüli mennyiségi arányban, az említett gyógyszerészeti segédanyagokat pedig körülbelül 99 súly% és 10 súly% közötti 65 mennyiségi arányban tartalmazhatják. Elő-5
