200445. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített azabiciklo-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 HU 200445 B 16 penziót 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet derítés céljából üvegszálas szórólapon szűrjük át, majd a szűrlet pH-ját 6,0 n sósavval 1,5-re állítjuk be és liofilizáljuk azt. A maradékot 10 ml ammóniumhidroxidban vesszük fel és az oldatot vákuumban betöményitjük. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, vizes etanollal és éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 0,04 g terméket kapunk, o. p. 274- -276 °C. B. változat 4-[6- (Ciklopvopil-/2,2- dime til-4,6- dioxo-l,3-dioxan-5-ilidén/-amino)-3-fluor-2-piridinil]-l--piperazin-karbonsav-etilészter 17,6 g (57 mmól) 4-(6-ciklopropilamino-3-fluor-2-piridinil)-l-piperazin-karbonsav-etilésztert és 11,6 g (63 mmól) 5-metoximetilén-2,2-dimetil-l,3-dioxán-4,6-diont 250 ml metanolban oldunk és az oldatot 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, metanollal és éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 17,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 177-178 °C. l-Ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(4--etoxikarbonil-l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3--karbonsav 17,0 g (37,0 mmól) 4-[6-(ciklopropil-/2,2- -dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5-ilidén/-amino)-3-fluor-2-piridinil]-l-piperazin-karbonsav-etilésztert 125 ml ecetsavanhidridben oldunk és az oldathoz csepegtetve hozzáadunk 35 ml 98X-OS kénsavat, miközben a hőmérsékletet 50-60 °C-on tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át keverjük és 600 g jégre öntjük. Az elegyet 1 órán át keverjük és a kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 10,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 277-279 °C. l-Ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-kar bonsav 10,2 g (25 mmól) l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7- (4-etoxikarbonil- 1-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsavat 100 ml 10X-os vizes nátriumhidroxid és 40 ml etanol elegyében oldunk és az oldatot 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot 125 ml térfogatra tóményítjük be és pH-ját jégecettel 7,3-re állítjuk be. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, 50X-os vizes etanollal és éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 7,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 274-276 °C. l-Ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidtro-7-bidroxi-4- -oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav 2 ml 70X-os salétromsavat 10 ml 98X-os kénsavban oldunk és az oldathoz részletekben hozzáadunk 1,0 g (3,0 mmól) 1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7- (1- piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsavat, miközben a hőmérsékletet 25-30 °C között tartjuk. A kapott oldatot 18 órán ét szobahőmérsékleten keverjük és 40 g jégre öntjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át kevertetjük, vákuumban betöményitjük, a pH-t vizes nátriumhidroxiddal 12-re állítjuk be és üvegszálas szórólapon szűrjük át. A szűrlet pH-ját 6,0 mólos sósavval 3,5-re állítjuk be, a kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel és éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. 0,23 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 325-327 °C. 7-Klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4- -oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav 0,19 g (0,72 mmól) l-ciklopropil-6-fluor-1,4- dihidro-7-hid roxi-4-oxo-1,8-naf tiridin-3- -karbonsavat 2 ml foszforoxikloridban szuszpendélunk és a szuszpenziót 0,5 órán ét visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot jeges vízzel dörzsöljük el és a kapott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel, majd éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 0,11 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 209-212 °C. F. példa 3-Endo(acetilamino)-8-azabiciklo/3.2.1/oktán-hidroklorid 3-Endo-(acetilamino)-8-fenilmetil-8-azabiciklo/3.2.1/oktán-hidroklorid 6,2 g (28 mmól) 3-(endo-amino)-8-fenilmetil-8-azabiciklo/3.2.1/oktánt [J. R. Bagley és T. N. Riley, J. Heterocyclic Chem. 19, 485 (1982)], és 2,84 ml (40 mmól) acetilkloridot 50 ml acetonitrilben oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet szűrjük; így 3,70 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 203-204 °C. 3- (En do/acetilamino/-8-azabiciklo/3.2.1/oktán-hidroklorid 3,58 g (11,2 mmól) 3-endo(acetilamino)-8- -fenilmetil-8-azabiciklo/3.2.1/oktán-hidroklorid, 0,4 g 20X-OS palládium-szén és 100 ml metanol keverékét hidrogénezzük, amig a kívánt mértékű hidrogénfelvétel megfigyelhetóvé vélik. A reakcióelegyet szűrjük és a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
