200445. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített azabiciklo-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 Hü 200445 B 18 szürletet szárazva pároljuk. 2,79 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. G. példa 3-Exo(acetilamino)-8-fenilmetil-8-azabiciklo/3.2.1/oktán-hldroklorid 4,6 g (20 mmól) 3-(exo-amino)-8-fenilmetil-8-azabiciklo/3.2.1/oktánt [J. R. Bagley és T. N. Riley, J. Heterocyclic Chem. 19, 485 (1982)] és 10 ml ecetsavanhidridet 100 ml ecetsavban oldunk és az oldatot 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióele gyet bepároljuk és a maradékot acetonitril és 2-propanollal elkészített 6 n sósav elegyében oldjuk. Az oldatot szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonitriketilacetát elegyből kristályosítjuk át. 2,30 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 217-219 °C. 3-Exo (acetilamino)-8-aza biciklo/3.2.1/oktán-hidroklorid 2,23 g (7,56 mmól) 3-exo(acetilamino)-8- -fenilmetil-8-azabiciklo/3.2.1/oktán-hidroklorid, 0,2 g 20%-os palládium-szén és 100 ml metanol keverékét hidrogénezzük, amíg a kívánt mértékű hidrogénfelvétel meg nem figyelhető. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. 1,5 g cim szerinti vegyületet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. H. példa 3-(Exo-amino)-8-azabiciklo/3.2.1/oktán-dihidroklorid 4,6 g (20 mmól) 8-fenilmetil-8-azabiciklo/3.2.1/oktan-3-on-oxim [J. R. Bagley és T. N. Riley, J. Heterocyclic Chem. 19, 485 (1982)], 0,5 g 10%-os ródium-szén és 100 ml ecetsav keverékét hidrogénezzük, amíg a szükséges mennyiségű hidrogén felvétele meg nem figyelhető. A reakcióelegyet szűrjük és 2 egyenértéknyi sósavat adunk a szűrlethez. A szilárd anyag szűrésével 2,80 g cim szerinti vegyületet kapunk, o. p. 300 °C felett. I. példa 3-(Endo~amino)-8-azabiciklo/3.2.1/oktán-dihidroklorid 7,33 g (25 mmól) 3-(endo-amino)-8-fenilmetil-8-azabiciklo/3.2.1/oktán-dihidroklorid [P. Dostert és társai, Eur. J. Med. Chem.-'-Chim. Ther. 19, 105 (1984)]. 1,0 g 20%-os palládium-szén és 100 ml metanol keverékét hidrogénezzük, amíg a kívánt mértékű hidrogénfelvétel meg nem figyelhető. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. 4,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel. J. példa l-Ciklopropil-7-etiltio-6- fluor-l,4-dihidro—4- -oxo-1,8-na ft ír i din-3-kar bonsav 3,40 g (12 mmól) (l-ciklopropil-7-klór-6- -fluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-naftiridin-3-karbonsavat 60 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk, az oldatot 60 °C-ra melegítjük fel és hozzáadunk - 30 ml vízmentes etanolban oldva - 3,36 g (60 mmól) káliumhidroxidot és 6 ml (81 mmól) etán-tiolt. 15 percen ót 60 °C-on való keverés után az elegyet 240 ml jéghideg 0,5 N sósavba öntjük; a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és ecetsav; :viz elegyből kristályosítjuk. 3,10 g cim szerinti vegyületet kapunk, o. p. 242-244 °C. l-Ciklopropil-7-etánszulfonil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav 0,20 g (0,65 mmól) l-ciklopropil-7-etiltio-6-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-naftiridin-3- karbonsavat 2 ml trifluorecetsavban oldunk, az oldatot jégfürdőben kevertetjük és csepegtetve hozzáadunk 0,4 ml 30%-os hidrogénperoxidot. A fürdőt eltávolítjuk, a keverést 4,75 órán át folytatjuk és a keveréket jeges vízbe öntjük. Szűréssel 0,20 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 240-242 °C. K- példa l-Etil-7-etiltio-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8- -naftiridin-3-karbonsa v 0,54 g (2 mmól) l-etil-7-klór-6-fluor-4- -oxo-1,4-dihidro-l,8-naftiridin-3-kar bonsavat 10 ml N,N-dimetil-formamidban szuszpendálunk és a szuszpenziót 60 °C-on keverjük, majd egyszerre hozzáadunk, 5 ml vízmentes etanolban oldva, 0,56 g (10 mmól) káliumhidroxidot és 1 ml (0,85 mmól) etántiolt. 15 perc eltelte után a keveréket beleöntjük 40 ml 0,4 n sósav-oldatba, amely jeget tartalmaz. A csapadékot szűrjük, majd etanollal és éterrel mossuk. 0,46 g cím szerinti vegyületet kapunk. Az elemzéshez egy mintát ecetsavból kristályosítunk; o. p.: 219-221 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
