200445. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített azabiciklo-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 HU 200445 B 14 2-(4-Etoxikarbonil-l-piperazinil)-6- (acetil-ciklopropilamino)~3-piridin-diazónium-tetrafluoroborát 20.8 g (60 mraól) 4-[6-(acetil-ciklopropilamíno)-3-amino-2-piridinil]-l-piperazin-karbonsav-etilészter, 44 ml etanol és 27 ml 4834-os tetrafluorobórsav oldatát 0 °C-ra hütjük és nitrogénatmoszférában, a hőmérsékletet 0-5 °C között tartva hozzácsepegtetjük 4,56 g (66 mmól) nátriumnitrit 8 ml vízzel elkészített oldatét. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át 0-5 °C-on keverjük és hozzáadunk 150 ml vízmentes étert, miközben a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, 1:1 etanokéter eleggyel mossuk és vákuumban szárítjuk. 24,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 100-105 °C (bomlik). 4-( 6-(Acetil-ciklopropilamino )-3-f!uor-2-pirid inil]-l~ piperazin-kar bon sav-e tilész tér 800 ml toluolhoz, visszafolyató hűtő alatt való forralás közben, részletekben hozzáadunk 46,2 g (0,1 mól) szilárd 2-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-6-(acetil-ciklopropilamino)-3-piridin-diazónium-tetrafluoroborátát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 10 percen ét visszafolyató hűtő alatt forraljuk és a toluolt dekantáljuk az oldhatatlan csapadékról. A toluolt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot megosztjuk kloroform és víz között. A kloroformos réteget 534-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Viszkózus olaj alakjában 13,7 g cím szerinti vegyületet kapunk. További 10,2 g terméket kaphatunk, ha az eredeti, toluolban nem oldódó anyagot megosztjuk kloroform és víz között. A szerves réteget 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 6:4 kloroform:etilacetát eleggyel végezve. Ez a frakció ugyancsak viszkózus olaj, amely állás közben nem kristályosodik. Mindkét frakció kellő tisztaságú ahhoz, hogy a kővetkező lépésekben tisztítás nélkül legyen felhasználható. 4-(6-Ciklopropilamino-3-fluor-2-piridinil)-l--piperazin-karbonsav-etilészter 21.9 g (63 mmól) 4-[6-(acetil-ciklopropilamino)-3-fluor-2-piridinil]-l-piperazin-karbonsav-etilészter 170 ml 1534-os sósav és 235 ml metanol elegyével elkészített oldatát 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metanolt vákuumban eltávolítjuk és a vizes savas oldat pH-ját 1,0 n nátriumhidroxiddal 10,5-re állítjuk be. A keveréket kloroformmal extraháljuk, a kloroformos réteget vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 17,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 68- -70 °C. E. példa l-Ciklopropil-6-fluoi—l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-kar bonsav A. változat l-Ciklopropil-[6-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-5-fluor-2-piridinil]-aminometilén-propándisav-dietilészter 3,8 g (12,3 mmól) 4-[6-(ciklopropilamino)-3-fluor-2-piridinil]-l-piperazin-karbonsav-etilészter-t és 2,7' g (12,3 mmól) etoximetilén-malonsav-dietilésztert 50 ml xilolban oldunk és az oldatot 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szílikagélen kromatografáljuk; az eluálást 80:20 kloroform: :etilacetát eleggyel végezzük. 2,3 g cira szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj alakjában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. l~Ciklopropil-6-fluor—l,4-dihidro-4-oxo-7-(4- -etoxikarbonil-l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3- -karbonsa v-etilész tér 2,3 g (4,8 mmól) l-ciklopropil-[6-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-5-fluor-2-piridinil]-aminometilén-propándisav-dietilésztert 15 ml ecetsavanhidridben oldunk és az oldathoz csepegtetve hozzáadunk 5 ml 9834-os kénsavat, miközben a hőmérsékletet 55-60 °C-on tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át keverjük és 50 g jégre öntjük. A vizes szuszpenziót kloroformmal extraháljuk; a kloroformos réteget vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szántjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot többször eldőrzsöljük etanoktoluol eleggyel, majd az oldószert ugyancsak vákuumban eltávolítjuk. 0,4 g cim szerinti vegyületet kapunk, o. p. 184-188 °C. Az eredeti vizes frakció bepárlásával további 0,5 g terméket kaphatunk, o. p. 184-186 °C. l-Ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3~kar bonsav 0,7 g (1,6 mmól) l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert 6 ml 1034-os vizes nátriumhidroxid és 2 ml etanol elegyében szuszpendálunk és a szusz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
