200445. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített azabiciklo-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 HU 200445 B 12 visszafolyatás hőmérséklete alatt tartsuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. -20 °C-ra való lehűtés után lassan hozzáadjuk az éteres savklorid oldatot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegy hőmérsékletét 18 óra alatt 0 °C-ra emeljük. A keveréket híg sósavba öntjük és diklórmetánnal extraháljuk a sósavas oldatot. A diklórmetános fázist vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és betöményítjük. A maradékot 100 °C- on, 2 órán át, gyors keverés közben 340 mg p-toluol-szulfonsav 600 ml vízzel elkészített oldatéval kezeljük. Az olajat diklórmetánnal extraháljuk, majd a diklórmetános fázist szárítjuk (vízmentes MgSOí) és betöményítjük.' A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél; eluálószerként 4:5:1 toluokhexán:éter elegyet alkalmazva). így 18,5 g vöröses színű olajat kapunk. Ezt az anyagot pentánnal dörzsöljük el; így 10,2 g 2,3,4,5- -tetrafluor-benzoil-ecetsav-etilésztert kapunk, o. p. 49-51 °C. 2-(2,3,4,5- te trail uor-benzoil)-2-ciklopropilamino-akrilsa v-etilészter 10,16 g (38,5 mmól) 2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoil-ecetsav-etilészterhez hozzáadunk 8,43 g (57,0 mmól) ortohangyasav-trie’tilésztert és 9,34 g (91,5 mmól) ecetsavanhidridet. A keveréket 2 órán át 150 °C-on tartjuk, majd 75-85 °C-on 1 órára nagy vákuum hatásának tesszük ki. A maradékot tisztítás nélkül 100 ml izopropilalkoholban oldjuk és az oldatot 2,4 ml ciklopropilarainnal kezeljük. A reakcióelegyet egy éjjelen át állni hagyjuk. Ezt követően betöményítjük és oszlopkromatográfiával (szilikagél 70-200, 80:15:5 hexán:kloroform-.izopropanol elegy alkalmazásával) tisztítjuk. Az oszlopról lejövő terméket pentánból kristályosítjuk át. 6,16 g 2-(2,3,4,- 5-tetrafluor-benzoil)-2-ciklopropilamino-akrilsav-etilésztert kapunk, o. p. 63-64 °C. l-Ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav 2,0 g (6,0 mmól) 2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoil)-2-ciklopropilamino-akrilsav-etilésztert 60 ml vízmentes dioxánban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,29 g nátriumhidridet (50%-os diszperzió), amelyet előzetesen pentánnal mostunk. A nátriumhidrid adagolását 10 ml tetrahidrofurános oldatként, 0 °C-on végezzük. Miután a hidrogénfejlődés lassulni kezd, a keveréket 2 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. Betőraényitjük, és a maradékot felvesszük diklórmetánban. A diklórmetános fázist vízzel extraháljuk, majd szárítjuk (vízmentes MgSOí/SOí) és betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél, 0,074-0,210 mm lyukbóségű szitának megfelelő, 4:5:1 kloroform:hexán:izopropanol alkalmazásával) tisztítjuk. így 0,95 g 1- -ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etílésztert kapunk, o. p. 168-169 °C. Ezt az anyagot 100 °C-on ecetsavban oldjuk és az oldatot 2,5 órán át 10 ml 0,5 n sósavval reagáltatjuk. A keveréket lehűtjük és vizet adunk hozzá. A szilárd anyagokat elkülönítjük. 0,7 g 1-ciklopropil-l,4-dihidro-4-oxo-6,7,8-trifluor-3-kinolin-karbonsavat kapunk, o. p. 226-228 °C. D. példa 7-Klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4- -oxo-1,8-naftíridin-3- karbonsav 4-(6-Ciklopropilamino-3-nitro-2-piridinil)-l-piperazin-karbonsav-etilészter 500 ml vízmentes etanolban oldunk 126,0 g (0,4 mól) 4-(6-klór-3-nitro-2-piridinil)-l-piperazin-karbonsav-etilésztert [előállítását a 9425 számú közzétett európai szabadalmi bejelentés ismerteti (76,1 g/0,5 mól) l,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-ént (DBU) és 28,6 g/0,5 mól] ciklopropilamint és az oldatot 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldatot 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot megosztjuk kloroform és víz között. A kloroformos réteget vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot éterrel dörzsöljük el. így 64,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 100-103 °C. 4-[6-(Acetil-ciklopropilamino)-3-nitro-2-piridinil]-l-piperazin-karbonsav-etilészter 64.0 g (0,19 mól) 4-(6-ciklopropilamino-3-nitro-2-piridinil)-l-piperazin-karbonsav-etilészter, 115 ml ecetsavanhidrid és 115 ml ecetsav oldatát 36 órán át gőzfürdőn melegítjük. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etanol-toluol eleggyel dörzsöljük el, amelyet vákuumban ugyancsak eltávolítunk. 68,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 90-93 °C. 4~[6-(Acetil-ciklopropilamino)-3-amino-2-piridinilj-l-piperazin-karbonsav-etilészter 17.0 g (45 mmól) 4—[6-(acetil-ciklopropilamino)-3-nitro-2-piridinil]-l-piperazin-karbonsav-etilósztert és 15 g Raney-nikkelt 180 ml vízmentes etanolban oldunk és az oldatot hidrogénatraoszférában, kb. 344,5x xlO3 Pa nyomáson és szobahőmérsékleten kb. 24 órán ót rázzuk. A katalizátort Celite-n való szűréssel eltávolítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 15,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 149-150 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
