200445. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített azabiciklo-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 200445 B 10 A cseppfolyós halmazállapotú készítmények oldatokat, szuszpenziókat és emulziókat foglalnak magukban. Példaként megemlíthetjük a parenterélis injekció céljára szolgáló vizes vagy vizes-propilénglikolos oldatokat. Az ilyen oldatokat oly módon állítjuk elő, hogy azok elfogadhatók legyenek a biológiai rendszerek számára (izotonicitás, pH stb.). A cseppfolyós halmazállapotú készitményeket kialakíthatjuk vizes-polietilénglikolos oldat alakjában is. Az orális bevitelre alkalmas vizes oldatokat úgy állíthatjuk elő, hogy az aktív komponenst vízben oldjuk és kívánt módon megfelelő színezékeket, izanyagokat, stabilizáló és sűrítőanyagokat adunk az oldathoz. Az orális bevitelre alkalmas vizes szuszpenziókat oly módon állíthatjuk elő, hogy a finom eloszlású aktív komponenst vízben viszkózus anyaggal - amilyenek a természetes vagy szintetikus gumik, gyanták, metilcellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz és más jól ismert szuszpendálószerek - diszpergáljuk. A gyógyászati készítményt előnyösen egység-adagolási alakban készítjük ki. Ebben az alakban a készítményt egységnyi dózisokra osztjuk fel, amelyek az aktiv komponenst megfelelő mennyiségben tartalmazzák. Az egység-adagolási alak kivitelezhető csomagolt készítményként; ebben az esetben a csomag a készítmény meghatározott mennyiségét tartalmazza. Ilyenek pl. a csomagolt tabletták, kapszulák és a fiolákba vagy ampullákba töltött porok. Az egység-adagolási alak lehet maga a kapszula, ostyátok vagy tabletta, vagy bármelyik ilyen csomagolt alak együttese, amely ezeket megfelelő számban tartalmazza. Az aktív komponens mennyisége a készítmény egység-adagolási alakjában 1 mg-100 mg között változhat vagy ennek megfelelően állítható be, az aktív komponens hatóértékétöl és a konkrét alkalmazástól függően. Bakteriális fertőzések kezelésére szolgáló szerként való terápiás alkalmazás esetén a találmány szerinti gyógyászati eljárás keretében alkalmazott vegyületeket kezdeti dózisként kb. 3 mg - kb. 40 mg/kg/nap mennyiségben visszük be. Előnyben részesítjük a kb. 6 mg - kb. 14 mg/kg napi dózis-tartományt. A dózisok azonban változtathatók a beteg igényei, a kezelendő betegség súlyossága és az alkalmazott vegyület minősége szerint. A megfelelő dózis kiválasztása egy adott esetben a szakember tudásához tartozik. A kezelést általában kisebb dózisokkal kezdjük, amelyek alacsonyabbak, mint a vegyületek optimális dózisa. Ezt követően a dózist kis adagokkal növeljük, amíg el nem érjük a körülményekhez képest optimálisnak tekinthető hatást. Egyszerűség kedvéért a teljes napi dózist részletekre oszthatjuk fel, kívánt esetben és a nap folyamán több adagban vihetjük be. A kővetkező, nem korlátozó jellegű példák azokat az eljárásokat mutatják be, amelyeket a feltalálók előnyben részesítenek a találmány szerinti vegyületek előállítására. A kiindulási anyagok előállítása A, példa l-Etenil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3- -kinolin-kar bonsav 6,7,8-Trif luor-1,4- dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etilésztert dibrómetánnal kezelünk, az l-etenil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4- -oxo-3-kinolin-karbonsav-észter előállítására; o. p. 134-135 °C. Ezt követően sósavval végzett hidrolízissel az l-etenil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-kar bonsavat kapjuk, o. p. 186-187 °C. B. példa 6,7,8-Trifluor-l-(2-fluor-etil)-l,4-dihidro-4--oxo-3-kinolin-karbonsav Az előbbiekhez hasonlóan a 6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etilésztert fluor-bróm-etánnal 6,7,8-trifluor-l-(2-fluor-etil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavvá alakítjuk át; o. p. 207-211 °C. C. példa 1 - Ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-kar bonsav 2,3,4,5-tetrafluor-benzoil-ecetsav-etilészter 25,2 g (0,117 mól) nátrium-2,3,4,5-tetrafluor-benzoáthoz - amelyet száraz por alakjában állítottunk elő 2,3,4,5-tetrafluor-benzoesavból [J. Org. Chem. 29, 2381 (1961)] és vizes nátriumhidroxid oldatból, szárazra párlással - hozzáadunk 400 ml vízmentes étert és a szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük le. Lassan hozzáadunk 25 ml (kb. 2,5 egyenértéknyi) oxalílkloridpt 50 ml éterben és a keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 2,0 órán át állni hagyjuk ezen a hőmérsékleten. A szuszpenziót szűrjük és betöményítjük, az alacsony hőmérsékleten forró szennyezések eltávolítására. A maradékot 100 ml éterben oldjuk és adagolótölcsérbe visszük át. Időközben 2,9 g (0,119 mól) magnéziumforgácsot 100 ml vízmentes etanollal és 0,3 ml széntetrakloriddal kezelünk. Ehhez a keverékhez hozzáadunk 18,6 ml (0,12 mól) malonsav-dietilésztert 75 ml éterben oldva, olyan sebességgel, hogy a hőmérsékletet éppen a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
