200445. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített azabiciklo-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

5

HU 200445 B

6

(G) - 0 000 203 számú (1979) európai szabadalmi leirás,

(H) - 2 057 440 számú brit szabadalmi leirás,

(M) - 8 174 367-A számú közzétett japán 5 szabadalmi bejelentés leírása.

Az l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav egy reakciósor segítségével állítható elő, 2,3,4,5-tetrafluor-benzoesavból kiindulva. A 2,3,4,5-tetrafluor- 10 -benzoesav nátriumsóját oxalilkloriddal reagáltatjuk és a terméket malonsav-dietilészterrel kondenzálhatjuk magnéziumforgács jelenlétében; Így hidrolízis után a 2,3,4,5-tetrafluor-benzoil-ecetsav-etilésztert kapjuk. 15 Ezt a vegyületet ortohangyasav-trietilészterrel és ecetsavanhidriddel, majd ciklopropilaminnal kezeljük a 2-(2,3,4,5-tetrafluor-benzoil)-2-ciklopropilamino-akrilsav-etilészter előállítására, amelyet azután gyűrűzárásnak 20 vetünk alá. A termék nátriumhidriddel végzett hidrolízise a kívánt kőztiterméket szolgáltatja.

A 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav egy re- 25 akciósor segítségével állítható elő, 4-(6-klór-3-nitro-2-piridinil)-l-piperazin-karbonsav-etilészterból kiindulva. A köztitermék, az 1- -ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav a 7- 30-hidroxi-származékká alakítható át salétromsav és kénsav elegyével való kezeléssel. A hidroxicsoportot ezután klórral helyettesítjük, foszforoxikloriddal való kezeléssel, a kívánt köztitermék keletkezése közben. Mindkét előbbi N-ciklopropil-intermedier előállítását leírjuk a preparativ példákban.

A találmány szerinti eljárás keretében alkalmazott (VI) - (Vlf) általános képletú vegyületek ismertek vagy ismert kiindulási anyagokból a szokásos eljárásokkal vagy ezek változataival előállíthatok. A (B) általános képletú exo- és endo-3-amino-8-azabiciklo/3.2.1/oktánok és az (E) képletú acetil-származékok pl. könnyen előállíthatok egy ismert kiindulási anyagból, a 8-(fenil-metil)-8-azabiciklo/3.2.1/oktan-3-on-oximból [J. R. Bagley és T. N. Riley, J. Heterocyclic Chem. 19, 485 (1982)] az 1. reakciósor segítségével.

A találmány szerinti vegyületek a Heifetz et al. (Antimicr. Agents and Chemoth. 6, 124 (1974)] által leírt'mikrotitrálásos hígítási módszerrel vizsgálva antibakteriális aktivitást mutatnak.

Az említett módszer alkalmazásával - amelyet a hivatkozás révén iktatunk be a leírásba - a találmány szerinti jellegzetes vegyületek vonatkozásában a következő táblázatban bemutatott minimális gátló koncentráció értékeket (MIC, jug/ml) kaptuk.

In vitro antibakteriális aktivitások MIC (jug/ml)

Organizmus

2.

A következő példa szerinti vegyület 3. 5a. 6c.

6d.

9 a«

1

0.2

0.05

0.1

0.05

0.1

<0.1

2

0.1

0.05

0.1

0.1

0.05

0.4

3

0.4

0.1

0.05

0.05

0.1

0.4

4

0.8

0.8

0.4

0.2

0.1

1.6

5

0.4

0.8

0.2

0.1

0.2

1.6

6

0.4

0.4

0.05

0.8

0.8

0.4

7

<0.1

0.025

0.006

0.2

0.2

0.2

8

1.6

1.6

0.4

0.8

0.8

1.6

9

0.8

1.6

0.4

0.8

1.6

1.6

10

0.4

0.8

0.4

0.2

0.2

1.6

Organizmus

1

9b.

A következő példa szerinti 9c. 13.

vegyület

15.

16.

19.

1

0.1

0.1

0.1

0.5

0.025

0.8

2

0.05

0.05

0.05

0.1

0.05

0.4

3

0.05

0.05

0.1

0.1

0.05

0.4

4

0.4

0.2

0.4

0.2

0.2

0.8

5

0.4

0.4

0.8

0.4

0.4

0.8

6

0.4

0.1

0.8

0.4

0.4

0.4

7

0.1

0.025

0.1

■ 0.1

0.025

0.2

8

0.8

0.4

0.8

0.8

0.2

0.8

9

0.4

0.4

0.8

0.8

0.4

0.4

10

0.4

0.4

0.4

0.4 .

0.1

0.4

5