200445. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített azabiciklo-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 200445 B 4 l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(5- -metil-2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-4-oxo-1,8-naftiridin-3-kar bonsav, l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7--(5-metil-2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-4--oxo-3-kinolin-karbonsav, 7-(2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-l-etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 7-(2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav, l-ciklopropíl-7-(2,5-díazabiciklo/2.2.1/-hept-2-il)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav, l-ciklopropil-7-(2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(5--fenil-metil-2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)--3-kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-[5-(2- -hidroxi-etil)-2,5-diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il]-4-oxo-1,8-naftiridin-3-kar bonsav, valamint ezek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói. A találmány szerinti eljárás, amely az (I) általános képletű vegyületek előállítására irányul - e képletekben Ri, R2, Ra, R4, X, Y és Z jelentése az e képletekkel kapcsolatban az előbbiekben meghatározott -, azzal jellemezhető, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - e képletekben a helyettesítők jelentése az előbbi - egy Z-H általános képletű aminnal vagy valamely izomerjével reagáltatunk, ahol Z egy (VI), (Via), (VIb), (VIc), (VId), (VIe) vagy (Vlf) általános képletű vegyületböl származó csoport, valamennyi helyettesítő jelentése az említett képletekben az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottal azonos és L jelentése kilépöcsoport, közelebbről halogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilszulfonil-csoport, előnyösen fluor-, klóratom, metán- vagy etánszulfonil-csoport. A találmány tárgyát képezi továbbá olyan gyógyászati készítmények előállítása, amelyek egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója antibakteriálisan hatásos mennyiségét tartalmazzák, valamely gyógyászati szempontból elfogadható hordozóval együtt, önmagában ismert módon gyógyszerkészítménnyé feldolgozva. E készítmény bakteriális fertőzések emlősökben való kezelésére alkalmas, mely kezelés abból áll, hogy az előbbiekben meghatározott gyógyászati készítmény antibakteriálisan hatásos mennyiségét visszük be az arra rászoruló emlősökbe. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatok oly módon, hogy egy megfelelő (IV) vagy (V) általános képletű vegyületet egy megfelelő (VI) - (Vlf) általános képletű gyűrűs aminnal kezelünk. Ennek a reakciónak a céljából a (VI) -(Vlf) általános képletű vegyületek alkilamino-helyettesítője kívánt esetben védhető egy olyan csoporttal, amely azt lényegében közömbössé teszi a reakciókörülményekkel szemben. így pl. a következő csoportok alkalmazhatók védócsoportként: karbonsavak acil-csoportjai (pl. forrail, acetil-, trifluoracetil-csoport), alkoxikarbonil-csoportok (pl. etoxikarbonil-, terc-butoxikarbonil-, béta,béta,béta-triklór-etoxikarbonil-, béta-jód-etoxikarbonil-csoport), ariloxikarbonil-csoport (pl. benziloxikarboni-, p-metoxi-benziloxikarbonil-, fenoxikarbonil-csoport), szilil-csoport (pl. trimetil-szilil-csoport), ezenkívül egyaránt használható a tritil-, tetrahidropíranil-, viniloxikarbonil-, o-nitro-fenil-szulfenil-, difenilfoszfinil-, p-toluol-szulfonil- és benzil-csoport is. A védócsoport a (IV) és vagy (V) és (Vlf) általános képletű vegyületek között végbemenő reakció után kívánt esetben eltávolítható, a szakember számára ismert eljárások segítségével. Az etoxikarbonil-csoport pl. savas vagy bázisos hidrolízissel, a tritil-csoport pedig hidrogenolízissel távolítható el. A (IV) vagy (V) általános képletű vegyület és a megfelelően védett (Vlf) általános képletű vegyület közötti reakciót végezhetjük oldószerrel vagy enélkül, előnyösen magasabb hőmérsékleten, megfelelő időn át, annak érdekében, hogy a reakció lényegében teljesen végbemenjen. A reakciót előnyösen savakceptor, pl. egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát vagy -hidrogénkarbonát, egy tercier amin - pl. trietilamin, 1,8-diazabiciklo(5.4.0)undec-7-én (DBU), piridin vagy pikolin jelenlétében végezzük. Egy másik megoldás szerint savakceptorként a (Vlf) általános képletű vegyület feleslegét alkalmazzuk. Ehhez a reakcióhoz megfelelő oldószerek a reakció szempontjából közömbös oldószerek, pl. az acetonitril, tetrahidrofurán, etanol, kloroform, dimetilszulfoxid, dimetilformamid, piridin, pikolin, viz, és hasonlók. Oldószerelegyek ugyancsak alkalmazhatók. A megfelelő reakció-hőmérsékletek a kb. 20“-kb. 150 °C tartományban van. A magasabb hőmérsékletek rendszerint rövidebb reakcióidőket igényelnek. A védőcsoport eltávolítása az (I) általános képletű termék elkülönítése előtt vagy után végezhető el. Egy másik megoldás szerint a védőcsoportot nem kell eltávolítani. A (IV) általános képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy ha újak, ismert kiindulási anyagokból a szokásos eljárásokkal vagy azok változataival előállíthatok. Így a kővetkező vegyületeket a megadott hivatkozási helyek ismertetik: (D) - 80 401 369 számú európai szabadalmi leírás, (E) - J. Med. Chem. 23, 1358 (1980), (F) - 0 078 362 számú európai szabadalmi leírás, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
