200445. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített azabiciklo-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
29 HU 200445 B 30 7-[3-(Exo-amino)-8-azabiciklo/3.2.1/okt-8-il]- l-etil-6,8-difluor-1,4-dihidco-4-oxo-3-kinolin-karbonsav 0,27 g (1 mmól) (l-etil-6,7,8-trifluor-l,4- -dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 0,22 g (1,1 mmól) 3-(exo-amino)-8-azabiciklo/3.2.1/oktán-dihidroklorid, 0,45 ml (3,0 mmól) 1,8— -diazabiciklo/5.4.0/undec-7-én és 10 ml acetonitvil-keverékét 18 órán át visszafolyató hűtó alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a kivált kismennyiségű szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és metanollal mossuk. Az egyesitett szűrletet 10 ml-re tóményitjük be és erősen lehűtjük. A kivált szilárd anyagot szűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk. 0,14 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 220-225 °C. 20. példa 21. példa 7-[3-(Endo-amino)-8-azabiciklo/3.2.1/okt-8- -il]-l-e til-6-fluor-1,4-dihid ro-4-oxo-l j8-naftiridin-3-karbonsav (a) 0,81 g (3,0 mmól) 7-klór-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-kar bonsavat, 0,66 g (3,3 mmól) 3-(endo-araino)-8-azabiciklo/3.2.1/oktán-dihidrokloridot és 1,35 ml (9,0 mmól) l,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-ént 30 ml acetonitrílben oldunk, majd az oldatot 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 35 ml híg ammóniumhidroxidban oldjuk, szűrjük az oldatot és a szűrletet betöményítjük, amíg a termék ki nem csapódik. Szűréssel 0,40 g cim szerinti vegyületet kapunk, o. p. 255-259 °C. Hasonló módon állitjuk elő a következő vegyületeket: (b) 7-[3-(endo-amino)-8-azabiciklo/3.2.1/okt-8-il]-l-etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, o. p. 208-210 °C, (c) 7-[3-(endo-amino)-8-azabiciklo/3.2.1/okt-8-il]-l-ciklopropil-6-fluor-l,4- dihídro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-kar bonsav, o, p. 238 °C és (d) 7-[3-(exo-amino)-8-azabiciklo/3.2.1/okt-8-il]-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4- -oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav, o. p. 215- -220 °C. 22. példa 7-[3~(Exo-acetilamino)-8-azabiciklo/3.2.1/okt-8-il]-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsa v 1,00 g (3,8 mmól) l-etil-6,7-difluor-l,4- -dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 0,8 g (3,8 mmól) 3-(exo-acetilamino)-8-azabiciklo/3.2.1/oktán-hidroklorid, 1,14 ml (7,6 mmól) l,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-én és 50 ml acetonitril keverékét 18 órán át visszafolyató hűtó alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a reakcióelegyet szűrjük és a szilárd anyagot acetonitrillel, majd metanollal mossuk. 0,55 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 300 °C felett. 23. példa 7-[3-(Exo-acetilamino)-8-aza biciklo/3.2.1/okt-8-iI]- l-etil-6- fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l, 8- -naftiridin-3-karbon sa v 0,95 g (3,5 mmól) 7-klór-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin, 0,72 g (3,5 mmól) 3-(exo-acetilamino)-8-azabiciklo/3.2.1/oktán-hidroklorid, 1,05 ml (7,0 mmól) 1.8- diazabiciklo/5.4.0/undec-7-én és 30 ml acetonitril keverékét 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a reakcióelegyet szűrjük és a szilárd anyagot acetonitrillel, majd metanollal mossuk. 0,99 g cím szerinti vegyületet kapunk,, o. p. 300 °C felett. 24. példa 7-[3- (Endo-acetilamino)-8-azabiciklo/3.2.1/~ okt-8-il]-l-etil-6- fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3- -kinolin-karbonsav 1,31 g (5,0 mmól) l-etil-6,7-difluor-l,4- -dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 1,23 g (6,0 mmól) 3-(endo-acetilamino)-8-azabiciklo/3.2.1/oktán-hidroklorid, 1,50 ml (10 mmól) 1.8- diazabiciklo/5.4.0/undec-7-én, 40 ml acetonitril és 10 ml dimetilformamid, keverékét 19 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet szűrjük és a szilárd anyagot acetonitrillel és etanollal mossuk. 1,04 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 300 °C felett. 25. példa 7-[3-(Endo-acetilanaino)-8-azabiciklo/3.2.1/~ okt-8-il]-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8- -naftiridin-3- karbonsav 0,54 g (2,0 mmól) 7-klór-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav, 0,41 g (2,0 mmól) 3-(endo-acetilamino)-8-azabiciklo/3.2.1/oktán, 0,6 ml (4,0 mmól) 1,8—di— azabiciklo/5.4.0/undec-7-én és 50 ml acetonitril keverékét 5 órán ét visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet szűrjük és a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
