200445. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített azabiciklo-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
31 HU 200445 B 32 szilárd anyagot acetonitrillel és vízzel mossuk. 0,37 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 300 °C felett. 26. példa 7-[5-(4-amino-fenil-metil)-2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il]-l-ciklopropil-6,8-difluov-l,4--dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav 1,52 g (4,0 mmól) 7-(2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,5- -dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat, 1,3 g (6,0 mmól) l-(bróm-etil)-4-nitrobenzolt és 1,12 ml (8,0 mmól) trietilamint 40 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk és az oldatot 18 órán át 100 °C*-on tartjuk. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékhoz vizet adunk és a keveréket szűrjük. 1,61 g l-ciklopropil-6,8- -difluor-1,4-dihidro-7-[ 5- (4-nitro-f enilmetil)-2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il]-4-oxo-3-kinolín-karbonsavat kapunk, o. p. 177-182 °C. Ebből a vegyületböl 1,33 g-t (2,54 mmól) 0,05 g 5%-os Pd/C jelenlétében, 100 ml ecetsavval elkészített oldatban hidrogénezünk, amíg a szükséges mennyiségű hidrogén felvétele meg nem figyelhető. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízzel feloldjuk és a pH-t Na2CŰ3 oldat adagolásával 7,0-ra állítjuk be. A szilárd anyagot szűréssel különítjük el. 0,37 g cím szerinti vegyületet kapunk. 0. p. 230-234 °C. 27. példa A 26. példa szerintihez hasonló módon l-bróm-etil/-4-nitro-benzollal alkilezzük a 7- -(2,5-diazobiciklo/2.2.2/okt-2-il)-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3- -karbonsavat és a terméket hidrogénezzük. Ily módon 7-[5-(4-amino-fenilmetil)-2,5-diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il]-l-ciklopropil-6-fluor-1,4- díhidro-4-oxo- 1,8-naf tiridin-3-kar bonsavat kapunk. 28. példa 5-Amino-l-ciklopropil-7-(2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-ü)-6,8-difluor-l,4-dihidro-4- -oxo-3-kinolin~kar bonsav 2,98 g 5-amino-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav 75 ml acetonitrilben készített oldatához adunk 3,5 g 2,5-diazabiciklo/2.2.1/heptil-amin-dihidrobromidot és 6,0 ml tríetil-amint. A reakcióelegyet a visszafolyatás hőmérsékletén melegítjük 7,5 óra hosszat. A lehűtéskor képződő szilárd anyagot vízben szuszpendáljuk, a 11-es pH értékű elegyet szűrjük, majd sósavval megsavanyitjuk és pH-ját 7,0- -ra állítjuk be. A szilárd anyagot összegyűjtve 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér szilárd anygként, o. p. 275- -278 °C, HPLC 98,5%, IR 3600, 1633 cm'1. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet: 5-amino-l-ciklopropil-7-(2,5-diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il)-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, fehér szilárd anyag, o. p. 289-291 °C. 29. példa l-Ciklopropil-7-(2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2--il)-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav 0,5 g l-ciklopropil-ö^^.S-tetrafluor-M-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav 15 ml acetonitrilben készített oldatához optikailag tiszta SS-2,5-diazabiciklo/2.2.1/heptil-amin-dibromidot és 0,836 g 1,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-én-t adunk. A reakcióelegyet a visszafolyatás hőmérsékletén melegítjük két óra hosszat, majd lehűtjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük, így 0,37 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. >300 °C; IR 3440, 3000, 1640 cm'1. 30. példa lR,4R-l-Ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7- -(2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-4-oxo-3- -kinolin-kar bonsav l-Ciklopropil-6,7-difluor-4-cxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav 30 ml acetonitrilben készített oldatához 1,52 g trietil-amint és lR,4R-2,5-diazabiciklo/2.2.1/heptán-hidrobroraidot adunk. A reakcióelegyet 20 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazáséval melegítjük és további 2,5 ekvivalensnyi 1,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-én-t adunk hozzá. A lehűtéskor kapott szilárd anyagot nátrium-hidroxidban oldjuk, az elegy pH-ja 11. Ezt leszűrjük, pH=7-re savanyítjuk, kicsapjuk, igy 1,19 g cím szerinti terméket kapunk, o. p. >280 °C (bomlik): [oC]d=144,16 °C (c*l,01; TFA). Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet: lS,4S-l-Ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7- -(2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-4-oxo-3- -kinolin-karbonsav, o. p. >280 °C (bomlik); HPLC 99,81%. 31. példa lR,4R-7-(2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-l-(l,l-dimetil-etil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo- 1,8-naf tiridin-3-karbonsav 1,1 g l-(l,l-dimetil-etil)-6-klór-7-fluor-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
