200445. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített azabiciklo-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
27 HU 200445 B 28 15. példa 7-(l,4-Diazabiciklo/3.2.1/okt-4-il)-l-etil-6,8- -difhior-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-kar bonsav 0,81 g (3 mmól) l-etil-6,7,8-trifluor-4- -oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbonsavat és 0,46 g (3 mmól) l,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-ént 10 ml acetonitrilben oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,37 g (3,3 mmól) 1,4-diazabiciklo/3.2.1/oktánt, majd a keveréket - keverés közben - 5,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékletet! állni hagyjuk. A kivált sárgás színű szilárd anyagot szűrjük, acetonitrillel és éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 0,22 g terméket kapunk, amely 233 °C (o. p.) fölött elbomlik. 16. példa l-Ciklopcopil-7-(l,4-diazabiciklo/3.2.1/okt-4--ilj-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav 1,14 g (4 mmól) l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-kar bonsav, 0,62 g (5,5 mmól) l,4-diazabiciklo/3.2.1/oktán és 0,40 g (4 mmól) l,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-én keverékét 20 ml acetonitrilben 6,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a szilárd terméket szűrjük, 10 ml forró etanolban szuszpendáljuk, lehűtjük és szűrjük. 0,55 g l-ciklopropil-7- (1,4-diazabiciklo/3.2.1/oktán-4-il)-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, o. p. 280 °C (bomlik). 17. példa l-Etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-(8-metil-3,8- -diazabiciklo-/3.2.1/okt-2-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav (a) 1,40 g (5,0 mmól) l-etil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 2,0 g (8 mmól) 8-metil-3,8-diazabiciklo/3.2.1/oktán-dihidroklorid [P. A. Sturm és társai, J. Med. Chem. 17 481 (1974)], 2,0 ml (13,3 mmól) 1,8- -diazabiciklo/5.4.1/undec-7-én és 75 ml acetonitril keverékét 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 22 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. 0,84 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 184-187 °C. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket 8 metil-3,8-diazabiciklo/3.2.1/oktán-dihidrokloridból: (b) l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-(8-metil-3,8-diazabiciklo/3.2.1/okt-2-il)-4- -oxo-3-kinolin-karbonsav és (c) l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7- -(8-metil-3,8-diazabiciklo/3.2.1/okt-2-il)-4- -oxo-1,8-naftiridin-3-kar bonsav. 18. példa l-Etil-6-fluor-1,4-dihidro-7-(3-metil-3,8-diazabiciklo/3.2.1/okt-8-il)-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid (a) 0,54 g (2,0 mmól) 7-klór-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav, 0,50 g (2,5 mmól) 3-metil-3,8-diazabiciklo/3.2.1/oktán-dihidroklorid [P. A. Sturm és társai J. Med. Chem. 17 481 (1974)], 0,75 ml (5,0 mmól) l,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-én és 20 ml acetonitril keverékét 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és egy éjjelen át szobahőmérsékletén keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szilárd anyagot etanollal mossuk. 0,46 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 310 °C felett. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket 3-metil-3,8-diazabiciklo/3.2.1/oktán-dihidrokloridból és a megfelelő kinolin vagy naftiridin közti termékből: (b) l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-(3-metil-3,8-diazabiciklo/3.2.1/okt-2-il)-4- -oxo-3-kinolin-karbonsav és (c) l-ciklopropil-6-fluor-7-(3-metil-3,8- -diazabiciklo/3.2.1/okt-2-il)-l,4-dihidro-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav. 19. példa 7-[ 3- ( Exo-amino)-8-azabiciklo/3.2.1/ok t-8-il ]-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naítiridin-3-karbonsav-hidroklorid 0,81 g (3,0 mmól) 7-klór-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridín-3-karbonsav, 1,0 g (5 mmól) 3-(exo-amino)-8-azabiciklo/3.2.1/oktán-dihidroklorid, 1,35 ml (9,0 mmól) l,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-én és 30 ml acetonitril keverékét 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és 19 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szilárd anyagot 20 ml 0,5 n nátriumhidroxidban oldjuk. Az oldat pH-ját 8-ra állítjuk be és szűrjük. A szűrlet pH-ját 2-re állítjuk be. A szilárd anyagot szűréssel különítjük el; 0,35 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p.' kb. 300 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
