200445. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített azabiciklo-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
25 HU 200445 B 26 (c) l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-(5-metíl-2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-4- -oxo-3-kinolin-karbonsav-hidroklorid, o. p. 297-299 °C (bomlik) és (d) l-etil-6,8-difluor-7-(5-metil-2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-hidroklorid, o. p. 300 °C felett. 10. példa 1 -Etil-7-(5-e til-2,5- diazabiciklo/2.2.2/ok t-2- -il)-6~ fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-na ftiridin-3-karbonsa\r-hidrojodid 0,35 g (1,0 mmól) 7-(2,5-diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il)-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4- -oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavat, 0,32 ml (4,0 minői) etiljodidot és 0,56 ml (4,0 mraól) trietilamint 10 ml N,N,dimetil-formamidban oldunk és az oldatot 17 órán ét 100 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot 25 ml 1 n nátriumhidroxiddal 1 órán át keverjük. Az oldatot 1 n sósavval pH 7-re állítjuk be, szűrjük és a szűrletet szárazva pároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk ét. 0,29 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 300 °C felett (a). Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: (b) l-etil-7-(5-etil-2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-6,8-difluor-l,4-dihidro-4- -oxo-3-kinolin-karbonsav-hidroklorid, o. p. 240-250 °C (bomlik) és (c) l-etil-7-[5-(l-metil-etil)-2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kínolin-karbonsav-hidroklorid. 11. példa l-Ciklopropil-6-fluor~l,4-dihidro-7-[5-(2- -hidroxi-e til)-2,5- diazabiciklo/2.2.2/ok t-2-il]-4-oxo-l,8-naítiridin-3-karbonsav-hidrobromid (a) 0,77 g (2,0 mmól) 7-(2,5-diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il)-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-kar bonsavat, 0,70 ml (8,0 mmól) 2-bróm-etanolt és 1,30 ml (8,0 mmól) trietilamint 20 ml DMF-ban oldunk és az oldatot 18 órán át 100 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot etanollal dörzsöljük el. A szilárd anyagot szűréssel különítjük el. 0,61 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 290 °C (bomlik). Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: (b) l-etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-[5- -(2-hidroxi-etil)-2,5-diazabiciklo/2.2. l/hept-2- -il]-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-hidrobromid, o. p. 242-245 °C (bomlik). l-Etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo- 7-(5-fenilmetil-2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-3- -kinólin-kar bonsav 0,54 g (2,0 mmól) l-etil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-kar bonsavat, 0,77 g (2,2 mmól) 5-(fenilmetil)-2,5-diazabiciklo/2.2.1/heptán-dihidrobromidot [P. S. Portoghese és A. A. Mikhail, J. Org. Chem. 31 1059 (1966)] és 0,90 ml (6,0 mmól) 1,8-diazabiciklo(5,4.0)undec-7-ént 20 ml acetonitrilben oldunk és az oldatot 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 2 napon ét szobahőmérsékleten keverjük. A keveréket szűrjük és a szilárd anyagot metanollal mossuk. 0,44 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 195-198 °C. 12. példa 13. példa l-Ciklopropil-7-(l,4-diazab iciklo/3.2.1/okt-4- -il)-6-tluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-naftiridin-3-karbonsav 2,67 g (7,85 mmól) l-ciklopropil-7-etánszulfonil-6-f luor-4-oxo-1,4- dihídro-1,8-naf tiridin-3-karbonsavat 1,58 g (8,54 mmól) 1,4- -diazabiciklo/3.2.1/oktán-dihidrokloriddal [P. A. Strum et al., J. Med. Chem. 20 1333 (1977)] együtt 40 ml acetonitrilben szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 0 °C-on hozzáadunk 3,86 g (25,4 mmól) 1,8-diazab iciklo/5.4.0'/undec-7-ént. A kapott oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A csapadék szűrésével 1,04 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 276-278 °C (bomlik). 14. példa 1 -Etil- 7- (1,4-diazab iciklo/3.2. l/okt-4-il)-6--fluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-naftiridin-3-karbonsav 2,06 g (6,28 mmól) l-etil-7-etánszulfonil-6-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-naftiridin-3- -karbonsavat és 1,29 g (6,97 mmól) 1,4-diazabiciklo/3.2.1/oktán-dihidrokloridot 30 ml acetonitrilben szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz hozzáadunk 3,10 g (20,4 mmól) 1,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-ént. A kapott oldatot egy éjjelen át keverjük és a képződött csapadékot szűrjük. 0,40 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 228-229 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
