200445. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített azabiciklo-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 HU 200445 B 24 7- (2,5-Diaza biciklo/2.2.2/ok t-2-il)-l-etil-6--fIuor-l,4-dihidi'o-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav 0,54 g (2,0 mmól) 7-klór-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavat, 0,46 g (2,5 mmól) 2,5-diazabiciklo/2.2.2/oktán-dihidrokloridot [P. A. Sturm és társai, J. Med. Chem. 17 481 (1974)] és 1,05 ml (7,0 mmól) l,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-ént 30 ml acetonitrilben oldunk és az oldatot 23 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szilárd anyagot acetonitrillel mossuk. 0,63 g cim szerinti vegyületet kapunk, o. p. 250-253 °C. 4. példa 5. példa Az 1-4. példa szerint eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő 2,5-diazabiciklo/2.2.2/oktán-dihidrokloridból és a megfelelő kinolin vagy naftiridin közti termékből: (a) 7-(2,5-diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il)-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8- -naftiridin-3-karbonsav; o. p. 265-270 °C, (b) 7-(2,5-diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il)-l-etenil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav és (c) 7-(2,5-diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il)-(2- -fluor-etil)-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3- -kinolin-kar bonsav. 6. példa (a) 7-(2,5-Diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-l-etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav 0,54 g (2,0 mmól) l-etil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-kar bonsavat, 0,57 g (2,2 mmól) 2,5-diazabiciklo/2.2.1/heptán-dihidrobromidot [P. S. Portoghese és A. A. Mikhail, J. Org. Chem. 31 1059 (1966)] és 0,90 ml (6,0 mmól) l,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-ént 20 ml acetonitrilben oldunk, az oldatot 1 órán ét visszafolyató hűtő alatt forraljuk és 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szilárd anyagot etanollal mossuk. 0,60 g cim szerinti vegyületet kapunk, o. p. 275 °C. Hasonló módon állítjuk elő a kővetkező vegyületeket: (b) 7-(2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-l-etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav, o. p. 233-236 °C, (c) l-ciklopropil-7-(2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav~hidroklorid, o. p. 257-259 °C és (d) l-ciklopropil-7-(2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-6,8-difluor-l,4-dihidro-4- -oxo-3-kinolin-karbonsav, o. p. 295 °C. 7. példa 1- Etil~6,8-difluor-7-(5-metil-2,5-diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-hidroklorid 1,15 g (3,0 mmól) 7-(2,5-diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il)-l-etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat 10 ml 37%-os formaldehid oldat és 10 ml 88%-os hangyasav elegyében oldunk és az oldatot 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, hozzáadunk 1 ml 2- propanolos 6 n sósav-oldatot és 25 ml etanolt és a keveréket felmelegitjük. A szilárd anyagot szűrjük és etanollal mossuk. 0,98 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 300 °C felett;. 8. példa l-Ciklopropil-6-fluoi— 7~(5~metil~2,5-diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il)-l,4-dihidro-4-oxo-l,8--naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid 0,77 g (2,0 mmól) 7-(2,5-diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il)-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-1,8-naf tir idin-3-karbonsavat 10 ml 88%-os hangyasav és 10 ml 37%-os formaldehid oldat elegyében oldunk és az oldatot 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot egy éjjelen át' szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szárazra pároljuk és a maradékot 2-propanolos 6 n sósavval és etanollal kezeljük. A szilárd anyagot elkülönítjük. 0,45 g cím szerinti vegyületet kapunk, o, p. 310 °C felett. 9. példa 1-Etil- 6-fluor-7-(5-me til-2,5- diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il)-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid (a) 1,16 g (3,18 mmól) 7-(2,5-diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il)-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4- -oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsavat 10 ml 37%-os formaldehid oldat és 10 ml 88%-os hangyasav elegyében oldunk' és az oldatot 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékhoz hozzáadunk 1 ml 2-propanolos 6 n sósav-oldatot és 25 ml etanolt. Az elegy melegítése után a szilárd anyagot szűrjük, majd 1 n nátriumhidroxidban oldjuk és az oldatból pH 1,5-n 1 n sósavval kicsapjuk. 0,22 g cim szerinti vegyületet kapunk, o. p. 300 °C felett Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket(b) l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7- -(5-metil-2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-4- -oxo-1,8-naftiridin-3-kar bonsav-hidroklorid, o. p. kb. 310 °C (bomlik), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
