200445. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített azabiciklo-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 HU 200445 B 22 fát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk; így 7,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, melyet a következő lépéshez tisztítás nélkül használunk. l-ciklopropil-5-nitro-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-etilészter 6.8 g (22 mmól) 2-nitro-3,4,5,6-tetraflu-or-ű-oxo-benzil-propionsav-etílészter és 4.9 g (33 mmól) trietil-ortoformát 50 ml ecetsav-anhidriddel képezett oldatát két óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd nagy vákuumban 1,5 óra alatt, 80 °C-on. A maradékot 25 ml t-butanolban oldjuk és 1,43 g (25 mmól) ciklopropil-amint adunk hozzá. A reakcióele gyet négy óra hosszat 45 °C-on melegítjük, szobahőmérsékletre lehűtjük, és cseppenként hozzáadjuk 2,47 g (25 mmól) kálium-t-butoxid 25 ml t-butanolban készített oldatát. A reakcióelegyet 60 °C-ra melegítjük, 6 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kloroformban oldjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform/etilacetát (80/20) oldószerelegyet használva; így 1.9 g cím szerinti terméket kapunk, olaj formájában, és ezt tisztítás nélkül, közvetlenül használjuk fel a következő lépéshez. 5-amin o-l-cik lopropil- 6,7,8-trifluo]r-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-kar bonsav etilészter 1.9 g (-5,3 mmól) l-ciklopropil-5-nitro-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 0,5 g Raney-nikkel és 100 ml etanol szuszpenzióját hidrogénatmoszférában 293-345xl03 Pa nyomáson és 24-26,5 °C-on 10 óra hosszat rázzuk. A reakcióelegyet Celit-en leszűrjük, a tetrahidrofuránban oldhatatlan szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk; így 600 mg cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 223-225 °C. 5-amino-l -ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkar bonsav 0,5 g (1,5 mmól) 5-amino-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-etilészter 5 ml 6,0 mólos sósavval és 5 ml etanollal készített oldatát a visszafolyatás hőmérsékletén két óra hosszat melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 430 mg cím szerinti terméket kapunk, o. p. 269-271 °C. 7-(2,5-Diazabiciklo/2,2,2/okt-2-il)-l-etiI-6- - fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-kavbonsav 0,52 g (2,0 mmól) l-etil-6,7-difluor-l,4- -dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat és 0,37 g (2,0 mmól) 2,5-diazabiciklo/2.2.2/oktán-dihidrokloridot [P. A. Sturm és társai, J. Med. Chem, 17. 481 (1974)), valamint 0,90 g (6,0 mmól) l,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-ént 25 ml acetonitrílben oldunk és az oldatot 21 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot etanolból étkristályositjuk. 0,30 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 270-272 °C. 1. példa 2. példa 7-(2,5-Diazabiciklo/2.2.2/okt-2-ü)-l-etil-6,8- -difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-k inolin-kar bonsav 0,81 g (3,0 mmól) l-etil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat, 0,74 g (4,0 mmól) 2,5 diazabiciklo/2.2.2/oktándihidrokloridot (P. A. Sturm és társai, J. Med. Chem. 17 481 (1974)], 1,65 ml (11 mmól) l,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-ént és 40 ml acetonitrilt szobahőmérsékleten 25 órán át keverünk és 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet szűrjük és a szilárd anyagot metanollal mossuk. 0,68 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 255- -257 °C. 3. példa 7-(2,5-Diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il)-l-ciklopro-pil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav 0,28 g (1 mmól) l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-kar bonsav, 0,2 g (1,1 mmól) 2,5-diazabiciklo/2.2.2/oktán-dihidroklorid [P. A. Sturm és társai, J. Med. Chem. 17 481 (1974)], 0,45 ml (3,0 mmól) 1,8- -diazabicíklo/5.4.0/undec-7-én és 10 ml acetonitril keverékét 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a reakcióelegyet szűrjük és a szilárd anyagot etanollal mossuk, majd szántjuk. 0,27 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 275-280 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
