200445. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített azabiciklo-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 HU 200445 B 20 l-Etil-7-etÁnszulfonil-6-fluor-l,4-dihidro-4- -oxo-1,8- naftiridin-3- karbonsav 3,29 g (11 mmól) l-etil-7-etiltio-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l, 8- naftiridin-3-karbonsav 30 ml trifluor-ecetsavban oldunk, az oldatot jégfürdóben keverjük és csepegtetve hozzáadunk 6,6 ml (73 mmól) 30%-os hidrogénperoxidot. A fürdőt eltávolítjuk és a keverést szobahőmérsékleten folytatjuk, 4,75 órán át. A keveréket beleöntjük 300 ml jeges vízbe és a csapadékot szűrjük. 3,46 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 249-252 °C. L. példa l-Ciklopropil-5,6,7,8- tetrahidro- fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav Pentatíoor-benzoil-ecetsav-etilészter 20,0 g (0,094 mmól) pentafluor-benzoesav 175 ml diklór-metánban készített oldatához 9,0 ml (1,1 ekvivalens) oxalil-kloridot és három csepp N,N-dimetil-formamidot adunk. Az elegyet egy éjszakán állni hagyjuk, majd betóményítjük. A maradékot 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk és tisztítás nélkül használjuk a következő lépéshez. 26 g (két ekvivalens) malonsav-etil-félészteréhez 600 ml tetrahidrofuránban -10 °C- on 179 ml (négy ekvivalens) 2,2 n n-butil-lítiumot adunk. Amikor a dianion képződés teljes, a keveréket -78 °C-ra hűtjük és a fentiek szerint készített savkloridot lassan hozzáadjuk. A teljes mennyiség hozzáadása után a reakcióelegyet -35 °C hőmérsékleten egy óra hosszat keverjük. Ezt követően 94 ml 2 n sósavra és 200 g jégre öntjük. A kapott elegyet diklór-metánnal extraháljuk, majd ezt az oldatot telített nátriura-hidrogén-karbonáttal extraháljuk. A diklór-metánt szárítjuk és betóményítjük, így 14,3 g cím szerinti terméket különítünk el az oszlopkromatográfia után, világos sárgaolajként (futtatószer: :toluol:hexán:éter 6:3:1). 2- (pen tailuor- benzoil)-3~ciklopropil-amino-ak - rilsav-etilészter 14,0 g (49,6 mmól) pentafluor-benzoil-ecetsav-etilészterhez 12,1 g ecetsav-anhidridet és 10,9 g trietil-ortoformátot adunk. A reakcióelegyet 150 °C-on 2,2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük. Ezután 80 °C-ra hűtjük és 1,5 óra hosszat töményítjük. Az elegyet 45 °C-ra lehűtjük és 2,83 g ciklopropil-amin 100 ml 2- -propanolban készített oldatával reagáltatjuk. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük és betóményítjük. A maradékhoz pentánt adunk, és a szilárd anyagot leszűrjük; így 11,36 g cím szerinti terméket kapunk világossárga por formájában, o. p. 85-86 °C. l-Ciklopropil-5,6,7,8-tetrafluor-l,4-dihidro-4- -oxo-3-kinolinkarbonsa v 11,43 g (32,75 mmól) 2-(pentafluor-benzoil)-3-ciklopropil-amino-ak rilsav-etilészter 250 ml dioxánban készített oldatához 4,99 g l,8-diaza-biciklo/5.4.0/-undec-7-én-t adunk, 85 °C-on. A reakcióelegyet két óra hosszat keverjük, és viz és diklór-metán között megosztjuk. A diklór-metánt 1-n sósavval mossuk, szárítjuk, csontszénen tisztítjuk. A reakcióelegyet szűrjük, betóményítjük, oszlopkromatográfiával tisztítjuk (kloroform:hexán: :2-propanol 6:3:1), így 2,75 g terméket kapunk, amelyet 40 ml ecetsav és 8 ml 2 n sósav elegyében oldunk. Az oldatot 2 óra hoszszat 100 °C-on tartjuk, majd 20 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet lehűtjük, a szilárd anyagot szűrjük, így 2,5 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 179- -180 °C. M. példa 5-Amino-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-kar bonsav 2-nitro-3,4,5,6-tetrafluor-benzoil-klorid 6,7 g (28 mmól) 2-nitro-3,4,5,6-tetrafluor-benzoesavból [Tetrahydron, 23, 4719, (1967)], 3,8 g (630 mmól) oxalil-kloridból és 50 ml diklór-metánból álló oldathoz 4 csepp N, N-dimetil-formaldehidet adunk, és keverés közben szobahőmérsékleten tartjuk egy éjszakán át. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot tisztítás nélkül közvetlenül használjuk fel a továbbiakban. 2-nitro-3,4,5,6-tetrahidrofluor-ß-oxo-benzil-propénsav-etilészter 7,5 g (56,8 mmól) malonsav-félészter 125 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített oldatához 20 mg 2,2’-bipiridilt adunk. A reakcióelegyet -30 °C-ra hűtjük és cseppenként hozzáadunk 24 ml (57,6 mmól) 2,4 n n-butil-litiumot. A reakcióelegyet engedjük felmelegedni -5 °C-ra, amikor is egy újabb ekvivalensnyi, 24 ml (57,6 mmól) 2,4 n-butil-litiumot adunk hozzá, míg világos rózsaszín elszíneződés jön létre, és 15 percig hagyjuk állni az elegyet. Ezután -75 °C-ra lehűtjük, és cseppenként hozzáadjuk 7,2 g (28 mmól) 2-nitro-3,4,5,6-tetrafluor-benzoil-klorid 15 ml tetrahidrifuránban készített oldatát. A reakcióelegyet -75 °C-on keverjük egy óra hoszszat, -35 °C-ra melegítjük, majd 28 ml tömény sósav és 50 ml jeges víz oldatára öntjük. A reakcióelegyet diklór-metánnal (3x x200ml) extraháljuk, a szerves fázist 5%-os vizes nétrium-hidrogén-karbonáttal (2x xlOO ml), majd 100 ml 1 mólos sósavval mossuk, ezt kővetően vízmentes magnézium-szul-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
