200443. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tioformamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 200443 B 6 20 mM káliumot (K*) adva, kontrakciót idéztünk eló. A kísérleti vegyületet mint az oldatot növekvő Kumulatív koncentrációban a fürdőhöz adtuk. Meghatároztuk a kísérleti vegyületnek azt a koncentrációját a fürdó-oldatban, amely a kálium-ionok által előidézett kontrakciót 90%-kal csökkentette, és ezt juM-ban mint effektiv koncentrációt (ECm) fejeztük ki. Az eredményeket az I. táblázat szemlélteti. .B* kísérlet: izolált patkány-aortában nagy K* koncentrációval előidézett kontrakció elleni hatás A kísérleti eljárás ugyanaz volt, mint az A kísérletnél, azzal az eltéréssel, hogy a kontrakciót a fürdő-oldathoz adott 60 mM káliumionnal idéztük eló. A kísérleti vegyület oldatainak kumulatív adagolását elvégeztük, a koncentráció a fürdőben, amely a káliumionokkal előidézett kontrakciót 90%-kal csökkentette, az A, B és T vegyületeknél nagyobb volt mint 30 uM és a D, E és G vegyületeknél sokkal nagyobb volt mint 30 iM. I. táblázat Vegyület Hatás az A kísérletben ECao (juM) A. 0.8 B. 0.07 D. 7.5 E. 24 G. 0.3 H. 0.01 J. 0.3 R. 0.24 S. 0.4 T. 0.3 A Dixon W.E. és Brodle T.G. [J. PhysioL 29, 97-173 (1903)] eljárása alapján, altatott tengerimalacokon végzett in vivo kísérletekben a BD vegyület a hisztaminnal előidézett bronchiális görcsre és a vérnyomásra a következőképpen hatott: Bronchiá- Vérnyolis görcs más (%) maximum mmHg Kontroll 80 42 BD vegyület 100 jug/ml 76 49 BD vegyület 300 pg/ml 46 43 BD vegyület 1000 jug/ml 22 40 Adott koncentrációjú vizes oldatból porlasztással képezett aeroszollal 1 percig kezeltük az altatott tengerimalacokat. Az (I) általános képletű vegyületeket ismert, például az alábbi eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk eló. Az .ismert eljárások* kifejezés a leírásban olyan eljárásokat jelent, amelyeket a szakirodalom már leirt. A találmány szerinti eljárás egyik kiviteli módja szerint azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében X karbonilcsoport vagy egy =C=NORx vagy =C=NN(R1)2 általános képletű csoport és ezekben R1 a fenti jelentésű, úgy állítjuk eló, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben X’ karbonilcsoport vagy egy fenti definiciójú =C=NOR1 vagy =C=NN(R1)2 általános képletű csoport és Hét és Y a fenti jelentésűek - egy (IV) általános képletű izotiocianáttal - a képletben R 1-4 szénatomos egyeneB vagy elágazó láncú alkilcsoport - reagáltatunk. A reakciót általában vízmentes iners szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban vagy hexametil-foszfor-amidben vagy ezen oldószerek keverékében végezzük, -80 - +50 °C hőmérsékleten, Bzervés bázis, Így kálium-terc-butoxid vagy egy szerves lltiumvegyület, igy butil-litium vagy nátrium-hidrid jelenlétében. A találmány szerinti eljárás egy másik kiviteli módja Bzerint azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X hidroxi-metilén-csoport, úgy állítjuk elő, hogy redukálunk egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X karbonilcsoportot jelent. A redukciót általában inert szerves oldószerben, igy metanolban vagy dimetíl-szulfoxidban vagy ezeknek az oldószereknek a keverékeiben végezzük, -20 - +50 °C hőmérsékleten, egy alkálifém-bórhidridet, például nátrium-bór-hidridet használva. A találmány szerinti eljárás egy kővetkező kiviteli módja szerint azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X egy fenti definiciójú =C=NOR1 vagy sCsNNfR1)! általános képletű csoport úgy állitjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X karbonilcsoport, egy (Va) vagy (Vb) általános képletű vegyülettel - a képletekben R1 a fenti jelentésű - vagy ezek egy savaddiciós sójával előnyösen hidrokloridjával reagáltatunk. A reakciót általában szervetlen bázis, például nátrium-karbonát vagy nátrium-acetát jelenlétében végezzük, iners szerves oldószerben, például etanolban vagy egy szerves bázis, például piridih jelenlétében (amely oldószerként is szolgálhat), iners szerves oldószerben, 0-120 °C hőmérsékleten. Végeztünk sztereoszelektív szintézist, például a referencia példákban leirt módon, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
