200443. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tioformamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 200443 B 8 amely szerint egy (III) általános képletű vegyület - a képletben X’ karboniicsoport - enantiomerjeinek keverékét reagáltatjuk egy királis segédanyaggal, például (S)-l-amino-2- -metoxi-metil-pirrolidinnel, mielőtt az előzőekben leírtak szerint a (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatnánk, majd a királis segédanyagot eltávolítjuk. A találmány szerinti eljárás ismét egy másik kiviteli módja szerint azokat az (I) általános képletű tioformamid-száramzékokat, amelyek képletében R metilcsoport és X karbonilcsoport vagy egy fenti definiciójú =C=NOR1 vagy =C=NN(R1h általános képletű csoport, úgy állítjuk elő, hogy metil-amint egy (VI) általános képletű ditio-észterrel - a képletben Hét, X’ és Y a fenti jelentésűek és R’ 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy benzil- vagy karboxi-metilcsöpört - reagáltatunk. A reakciót általában a metil-amin feleslegével végezzük, oldószer nélkül vagy szerves oldószerben, igy aromás szénhidrogénben, éterben vagy kis molekulasúlyú alkoholban vagy ezeknek az oldószereknek a keverékeiben, 20-130 °C hőmérsékleten, adott esetben nyomás alatt. Kiváltképpen előnyös a reakcióban képződött tiolt nehézfémsó formájában fixálni, tiol-alkceptort, igy higany(II )-kloridot alkalmazva. A (VI) általános képletű ditioésztereket a következő módon állíthatjuk elő: 1) egy erős bázist egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben Hét, X’ és Y a fenti jelentésűek - reagáltatunk, majd az igy kapott terméket széndiszulfiddal és ezután egy (VII) általános képletű vegyülettel- a képletben R’ a fenti jelentésű és Z halogénatom, előnyösen klór- vagy jódatom vagy egy reaktív észtercsoport, előnyösen mezil-oxi- vagy tozil-oxicsoport - reagáltatjuk. A reakciót általában egy éterben, igy tetrahidrofuránban végezzük, amelyhez általában hexametil-foszforamidot adunk, -20 -- +50 °C hőmérsékleten. Erős bázisként kiváltképpen előnyös a kálium-terc-butoxid alkalmazása, de használhatjuk a fent említett szerves litiumvegyületeket is. Az említett eljárásokkal előállított (I) általános képletű tioformamid-származékokat a szokásos fizikai módszerekkel, elsősorban kristályosítással és kromatográfiával tisztíthatjuk, főképpen az enantiomerek keverékeinek rezolválásával, királis oszlopot használva. A (III) általános képletű vegyületek ismert eljárások alkalmazáséval vagy adaptálásával állíthatók elő, például a referencia példákban leírtak szerint. Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X’ egy fentiekben definiált =C=NOR1 vagy =C=NN(R1)2 általános képletű csoport, előállíthatjuk úgy, hogy egy olyan (III) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X’ karbonilcsoport, reagáltatunk egy (Va) vagy (Vb) általános képletű vegyülettel - a képletekben R1 a fenti jelentésű - vagy ezek savaddiciós sóival, hasonló módon, ahogyan azt a megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítására a fentiekben leirtuk. Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X’ karbonilcsoport, ismert módszerekkel a megfelelő 2-metoxi-l-(Het)-cikloalkanolokból állíthatjuk elő. Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X* karbonilcsoport és Y etilén- vagy metiléncBoort, ismert eljárásokkal a megfelelő l-[(Het)-bróm-metil]-ciklohexanol-, illetve l-[(Het)-bróm-metíl]-ciklopentanol-vegyületekből állíthatjuk elő. Azokat a (III) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyek képletében Y, Hét és X* a fenti jelentésűek, azzal a feltétellel, hogy Y nem lehet közvetlen kötés, ha Hét adott esetben szubsztituált pirazin-2- -il-C8oport és Y nem jelenthet metiléncsoportot, ha Hét adott esetben szubsztituált indol-3-il-csoport, ugyancsak a találmány tárgyát képezi. Az (V) általános képletű vegyületek ismert eljárásokkal előállíthatok. A leírásban használt .gyógyszerészetíleg elfogadható sók’ kifejezés olyan sókat jelent, amelyeknek anionjai vagy kationjai viszonylag ártalmatlanok az állati szervezetre, ha ezeket terápiás dózisokban használják, úgy, hogy a sót képezni tudó eredeti (I) általános képletű vegyület előnyös gyógyszerészeti tulajdonságait az anionoknak vagy kationoknak tulajdonítható mellékhatások nem rontják le. Amint azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek - amelyek ilyen sókat képezni tudnak - a savaddiciós sói önmagukban hasznosak mint hatásos vegyületek, úgy ezek a sók az eredeti (I) általános képletű vegyületek tisztítására is alkalmazhatók, például kihasználva a sók és az eredeti vegyületek oldódásában mutatkozó különbségeket, a szakemberek által jól ismert eljárásokkal. Az eredeti (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóikból ismert eljárásokkal regenerálhatók, például a sót alkáli-, igy vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal vagy vizes ammónia-oldattal kezelve. A gyógyszerkészítményekben használható megfelelő savaddiciós sók származhatnak szervetlen savakból, ilyenek például a hidrokloridok, hidrogén-bromidok, foszfátok, szulfátok és nitrátok és szerves savakból, ilyenek például az oxalátok, laktátok, tartarátok, acetátok, szalicilátok, citrátok, propionátok, szukcinátok, fumarátok, maleátok, metilén-bisz-/3-hidroxi-naftoátok, gentizátok és di-p-toluoil-tartarátok. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
