200443. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tioformamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
33 HU 200443 B 34 jük. A reakciókeveréket 70 órán ét 20 °C-on hagyjuk, majd vákuumban koncentráljuk és az igy kapott olajat ciklohexánból átkristályositjuk. ily módon 18 mg (t)-anti-N-metil-2-(4-fluor-benzil-oxi-imino)-l-(3-piridil)-ciklohexán-karbotioamidot kapunk. A termék MMR-spektr urnának jellemzői azonosak a 24. példa szerinti termékével. 20. referenciapélda 2,0 g (±)-2-(3-piridil)-ciklopentanon és 1,98 g benzil-oxi-amin-hidroklorid keverékét vízmentes piridinben 60 °C-on 4,5 órán át keverjük. A piridint 40 °C-on 0,2 mbar nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 75 ml kloroformban feloldjuk, 4x75 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradék olajat flash-kromatográfiával kovasavgélen tisztítjuk, kloroform//metanol 100:1 arányú keverékével eluálva. így 2,91 g (±)-(2-benzil-oxi-imino)-1-(3-piridil)-ciklopentánt kapunk halványsárga olaj alakjában, amely a szín- és anti-izomerek 1:3 arányú keveréke. 34. példa .BF" vegyület 2,66 g (±)-2-(benzil-oxi-imino)-l-(3-piridil)-ciklopentán (a szín- és anti-izomerek keveréke) 35 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát argonatmoszférában -78 °C-on keverjük és 4,6 ml 2,5 M hexános butil-lítium-oldattal -70 °C-on 7 perc alatt kezeljük. A reakcióelegyet -70 °C-on 35 percig keverjük, majd a sötétvörös oldatot 6 ml tetrahidrofuránban oldott 0,84 g metil-izotiocianáttal kezeljük. Az oldatot 45 perc alatt hagyjuk 0 °C-ra melegedni és egy órán át 0 °C-on tartjuk. Az oldatot 40 ml telített ammónium-klorid-oldat és 40 etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 40 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 3x40 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradék szilárd anyagot flash-kromatográfiával kovasavgélen tisztítjuk, etil-acetát/toluol 1:2 arányú keverékévé eluálva. így 1,72 g (±)-anti-N- metil- 2- (benzil-oxi-imino ) -1- (3- piridil) -ciklopentán-karbotioamidot kapunk szintelen szilárd termék alakjában, olvadáspontja 117- -118,5 °C. A termék MMR-spektrumának jellemzői azonosak a 31. példa szerinti termékével. A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatiig elfogadható sóikat a szokásos hordozó-, bevonó-, vagy egyéb segédanyagokkal keverve tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása. A klinikai gyakorlatban a találmány szerint előállított vegyületek beadhatók rektálisan, de előnyösen parenterálisan, inhalálással - ha megfelelő - vagy még előnyösebben orálisan. Az orális beadáshoz megfelelő készítmények a préselt tabletták, pirulák, porok és granulátumok. Az ilyen szilárd készítményekben egy vagy több hatóanyag van keverve legalább egy iners hígítóval, igy keményítővel, szacharózzal vagy laktózzal. A készítmények az általános gyakorlat szerint az iners hígitók mellett tartalmazhatnak még más adalékanyagokat, például sikositó anyagokat, igy magnézium-sztearátot. Az orális beadásra megfelelő folyékony készítmények a gyógyszerészetiig elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixírek, amelyek a szakterületen általában használt iners hígítókat tartalmaznak, igy vizet vagy folyékony paraffint. Az ilyen készítmények az iners hígítók mellett még tartalmazhatnak adjuvánsokat, igy nedvesítő és szuszpendáló szereket, édesítő, ízesítő, illatosító és konzerváló anyagokat. Az orális beadásra' szolgáló készítményekhez tartoznak még az abszorbeálódó anyagokból, igy zselatinból készült kapszulák, amelyek egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak higitók vagy töltőanyagok hozzáadásával vagy ezek nélküL A találmány szerint előállított, parenterális beadásra alkalmas készítmények a steril vizes, vizes-szerves és szerves oldatok, szuszpenziók és emulziók. Megfelelő szerves oldószerek és szuszpendálószerek például a propilénglikol, polietilénglikol, növényi olajok, igy olívaolaj és injektálható szerves észterek, igy az etil-oleót. A készítmények tartalmazhatnak még adjuvánsokat, igy stabilizáló, konzerváló, nedvesítő, emulgeáló és diszpergáló szereket. A készítményeket sterilizálhatjuk, például a baktériumokat visszatartó szűrőn megszűrve a készítményekbe sterilizáló anyagokat keverve, besugárzással vagy melegítéssel. Ezeket a készítményeket előállíthatjuk steril szilárd készítmények formájában is, amelyeket közvetlenül a felhasználás előtt steril vízben vagy valamely más steril, injektálható közegben feoldunk. Az inhaláláshoz alkalmas készítmények lehetnek steril vizes oldatok, amelyeket azután elporlasztunk; vagy száraz porokat készítünk ismert eljárásokkal. A rektális alkalmazásra szolgáló szilárd készítmények a kúpok, amelyeket ismert eljárásokkal állítunk elő és amelyek egy vagy több (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóit tartalmazzák. A hatóanyag százalékos mennyisége a találmány szerinti készítményekben különböző, lényeges, hogy olyan arányban legyen jelen, ami a megfelelő dózist oldja. Nyilvánvaló, hogy egyidejűleg több dóziségységforma beadható. Az alkalmazott dózist az orvos határozza meg, ez függ az elérni kívánt terápiás hatástól, a beadás módjától, a kezelés 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
