200443. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tioformamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
31 HU 200443 B 32 31. példa .BD’, .BE’ és .BF’ vegyűletek A 7. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a kővetkező vegyületeket: (±)-anti-N-metil-2-(4-fluor-benzil-oxi-imino)-l-(3-piridil)-ciklopentán-karbotioamid, op. 105-106 °C, (±)-anti-N-metil-2-metoxi-imino-l-(3-piridil)-ciklopentón-karbotioamid, op. 123-124 °C, (± )-anti-N-metil-2- (benzil-oxi-imino)-1- - (3-piridil )-ciklopentán-karbotioamid, op. 121-122 °C. 32. példa .V vegyület 1,34 g (5 mmól) (±)-anti-2-(dimetil-hidrazono)-l-(3-kinolinil)-ciklohexán 10 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 °C-on argonatmoszférában 4,0 ml (10 mmól) 2,5 M hexános n-butil-lítium-oldatot adunk. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 5 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 0,73 g (10 mmól) metil-izotiocianáttal kezeljük és az elegyet még 30 percig -78 °C-on keverjük. Végül az elegyet két órán ót keverjük, miközben a hőmérséklete 25 °C-ra emelkedik és ezután még 18 órán át. Az Így kapott halványbarna oldatot 1 tf./tf.X-os vizes ecetsav-oldattal kezeljük, a nyersterméket 3x50 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített extraktumokat 40 ml telített sóoldattal mossuk, az extraktumokat vizmentes-szulfóton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így vörös szinű olajat kapunk, amit flash-kromatogrófiával kovasavgélen tisztítunk, eluensként etil-acetátot használva. A terméket 60-80 °C forráspontú petroléterből átkristályositva 0,55 g (1,6 mmól) (± )-N-anti-metil-2- (dimetil-hidrazono)-1- (3-kinolinil)-ciklohexón-karbotioamidot kapunk fehér, szilárd termék alakjában, olvadáspontja 140-142 °C. MMR-spektrum (CDCb): 1,62-1,88 (c, 4H), 1,88-2,08 (c, 1H), 2,40-2,60 (s, s, 6H), 2,62-2,80 (m, 2H), 2,92-3,10 (c, 1H), 3,10-3,22 (s, 3H), 7,48-7,58 (m, 1H), 7,62-7,80 (m, 2H), 7,98-8,08 (m, 2H), 8,82-8,90 (d, 1H), 10,44-10,60 (széles szingulett 1H). Elemi összetétel a C18H24N4S képletre: számított: C 67.0 H 7.1 N 16.5 S 9.4X talált: C 66.9 H 7.2 N 16.3 S 9.5X. A kiindulási (±)-anti-2-(dimetil-hidrazono)-l-(3-kinolinil)-ciklohexánt a következőképpen állítjuk elő: 9,00 g (40 mmól) (±)-2-(3-kinolinil)-ciklohexanon 30 ml etanollal készített meleg oldatához 3,61 g (60 mmól) 1,1-dimetil-hidrazint, majd 4 csepp tömény sósavat adunk. Az oldatot 3 napig 25 °C-on állni hagyjuk, majd 150 g jéghez adjuk és a keverék pH-értékét 1 mólos vizes nótrium-karbonát-oldat hozzáadásával 9-re beállítjuk. A nyersterméket 3x75 ml dietil-éterrel extrahóljuk, az egyesített extraktumokat 50 ml telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolitva 11,00 g sárga olajat kapunk, amit 40 ml-es részletekben n-pentánnal néhányszor extrahálunk. Az extraktumokat az oldhatatlan anyagról dekantálással elválasztjuk, az egyesített, koncentrált extraktumokat néhány órán ót 0 °C-on tartjuk, Így 10,24 g szilárd terméket kapunk, amit 40 ml n-pentónból átkristályosítva tovább tisztítunk. így 7,90 g (29,5 mmól) (±)-anti-2-(dimetil-hidrazono)-l-(3-kinolil)-ciklohexánt kapunk, mint halvány krémszínű szilárd anyagot, olvadáspontja 64-66 °C. MMR-spektrum (CDCb): 1,66--1,96 (c, 4H), 2,08-2,26 (c, 1H), 2,26-■2,40 (c, 1H), 2,44-2,50 (s. 6H), 2,59-■2,71 (c, 2H), 3,78-3,88 (t, 1H), 7,50--7,62 (ra, 1H), 7,64-7,77 (m, 1H), 7,78--7,86 (m, 1H), 7,95-8,04 (s, 1H), 8,08--8,15 (m, 1H), 8,88-8,94 (d, 1H). Elemi összetétel a C17H21N3 képletre: számított: C 76.4 H 7.9 N 15.7X talált: C 76.3 H 8.0 N 15.6X. 19. referenciapélda 150 mg (0,5 mmól) 2-(4-fluor-benzil-oxi-imono)-l-pirid-3-il-ciklohexán 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát -78 °C 0,44 ml (0,65 mmól) 1,5 M hexános n-butil-litiummal kezeljük 5 perc alatt. 30 perc múlva az oldatot -78 °C-on 0,5 ml tetrahidrofuránban oldott 57 mg (0,75 mmól) széndiszulfiddal kezeljük. A reakciókeverék hőmérsékletét 30 perc alatt hagyjuk 0 °C-ra melegedni, ekkor 10 perc alatt 0,5 ml tetrahidrofuránban oldott 107 mg (0,75 mmól) metil-jodiddal kezeljük. A reakciókeveréket 30 perc alatt hagyjuk 20 °C-ra melegedni, majd vákuumban koncentráljuk. A nyers olajat 10 ml diklór-metánban feloldjuk, az oldatot egymásután 2x2 ml vízzel és 2 ml telitett sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük, vákuumban koncentráljuk, így borostyán színű olajat kapunk, amit flash-kromatográfiával kovasavgélen tisztítunk, etil-acetáttal eluólva. így 102 mg metil-2-(4-fluor-benzil-oxi-imino)-l-pirid-3-il-ciklohexán-karboditioátot kapunk. 33. példa .AL' vegyület 20 mg (0,05 mmól) metil-2-(4-fluor-benzil-oxi-imino)-l-piridi-3-il-ciklohexón-karbo-tioót 1 ml etanollal készített oldatát 20 °C-on keverés közben 33 súly/tf.X-os etanolos metil-amino-oldattal (100 n1, 0,8 mmól) kezelf> 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
