200443. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tioformamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 HU 200443 B 22 11. példa A 12. példa szerint előállított 122 g (0,3 mmól) (2R)-antí-2-(metoxi-metil)-l-[2’-(3-kinolinil)-2’-(metil-tio-karbamoil)-ciklohe~ xilidén-aminol-pirrolidin 1 ml acetonnal, 0,8 ml vízzel és 0,5 ml jégecettel készített oldatát 60 °C-on 13 órán át melegítjük. A reakciókeveréket 20 °C-ra lehűtjük, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük és 2x1 ml acetonnal mossuk. A terméket metanolból átkristályositva az N-metil-2-oxo-l-(3-kinolinil)-ciklohexán-karbotioamid (R)-izomerjét kapjuk (39 mg, 0,13 mmól), olvadáspontja 255-256 °C. MMR-spektrum (CDCb): 1,71-2,08 (c, 4H), 2,57 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,17 (d, 3H), 7,55 (dt, 1H), 7,66-7,82 (c, 2H), 7,99 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,94-9,14 (széles szingulett, 1H). Elemi összetétel a CnHiaNíOS képletre: Bzámitott: C 68.4 H 6.1 N 9.4X talált: C 68.1 H 6.0 N 9.4X. 12. példa 2(R)—(+)—2—(metoxi-metil)-1- [ 2 ’- (3- kinolinil)-ciklohexilidén-amino]-pirrolidin és 2(R)-(-)-2-(metoxi-metil)-l-[2,-(3-kinolinil)-ciklohexilidén-amino]-pirrolidin 50:50 arányú keverékének (2,6 g, 7,8. mmól) 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 °C-on 20 ml tetrahidrofuránban 5,2 ml 1,6 M hexános n-butil-litium-oldatot adunk. A reakciókeveréket 1,5 órán át -78 °C-on tartjuk, majd 0,68 g (9,3 mmól) metil-izotiocianát-oldatával kezeljük. Az oldatot 15 percig -78 °C-on tartjuk, majd lassan, két óra alatt 0 °C-ra melegítjük. Az elegyet 30 percig 0 °C-on tartjuk, ekkor 30 ml telitett vizes ammónium-kloridot adunk hozzá és 2x50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesitett szerves extraktumokat 20 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. így 3,2 g nyers olajat kapunk, amit ciklohexán/etil-acetát 5:1 arányú keverékéből átkristályositunk. így 0,67 g (1,6 mmól) (2R)-anti-2-(metoxi-metil)-l-[2’-(3-kinolinil)-2’-(metil-tio-karbamoil)-ciklohexilidén-amino]- pír rolidint kapunk, amelynek olvadáspontja 163-165 °C. MMR-spektrum (CDCb): 1,48-2,10 (c, 8H), 2,16-2,76 (c, 4H), 3,14 (d, 3H), 3,17-3,8 (c, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,49 (d, 2H), 7,50 (dt, 1H), 7,66 (dt, 1H), 7,78 (dd, 1H), 8,00-8,10 (c, 2H), 8,86 (d, 1H), 10,7 (széles szingulett, 1H). Elemi összetétel a ChNmNíOS képletre: számított: C 67.3 H 7.4 N 13.7 S 7.8X talált: C 67.4 H 7.5 N 13.6 S 7.7X A következtetés alapján ez a (2’R)-izomer. 15. referenciapélda 1,75 g (7,8 mmól) (±)-2-(3-kinolinil)-ciklohexanon, 1,0 g (7,8 mmól) (R)-(+)-l-amino-2-{metoxi-metil)-pirrolidin és 20 mg p-toluolszulfonsav keverékét 40 ml toluolban, Dean-Stark-készüléket használva 1,5 órán át visszafolyatással melegítjük. A toluolt 40 °C-on 19 mbar nyomáson és azután 20 °C-on és 0,1 mbar nyomáson eltávolítjuk, így 2,6 g nyers olajat kapunk, ami a (2R)-(+)-2-(metoxi- metil)-1- [ 2- (3- kinolinil) -ciklohexilidén-amino]-pirrolidin és a (2R)-(-)-2-(metoxi-metil)—1—[ 2- (3-kinolinil )-ciklohexüidén-amino]-pirrolidin mint diasztereoizomerek 50:50 arányú keveréke. Ezt a keveréket további tisztítás nélkül használjuk fel. 13. példa ,K' vegyület 30,73 g (2S)-2-metoxi-metil-l-[2,-(3-piridil)-ciklohexilidén-amino]-pirrolidin (a diasztereoizomerek 50:50 arányú keveréke) 410 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához -75 °C-on argonatmoszférában keverés közben 47 ml 2,5 M hexános n-butillitium-oldatot csepegtetünk 15 perc alatt, így sötétvörös színű oldatot kapunk. A reakcióelegyhez 30 perc múlva 65 ml tetrahidrofuránban oldott 8,63 g metil-izotiocianátot adagolunk 10 perc alatt. Az oldatot 45 perc alatt hagyjuk 0 °C-ra melegedni, ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át, majd 20 °C-on 1 órán át, Így sárga oldatot kapunk. Az oldathoz 270 ml telített vizes ammonium-klór id-oldatot adva a reakciót leállítjuk. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist 3x50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 2x25 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és 40 °C-on 2,7 mbar nyomáson bepároljuk. így kapjuk a nyers (2S)-anti-2-(metoxi-metil)-l-[2,-(3-piridil)-2’-metil-tiokarbamoil-ciklohexilidénaminoj-pirrolidint mint félig kristályos olajat, a kitermelés 39,81 g. Következtetés alapján ez a (2’S)-izomer. 14. példa A 13. példa szerint elóállitott (2S)-anti-2-metoxi-metil-l-[2,-(3-piridil)-2’-metíl-tio-karbamoil-ciklohexilidén-amino]-pirrolidin 400 ml 2 M vizes sósavval készített oldatát 60 °C-on 12 órán át keverjük. Az oldatot 3x xl50 ml metilén-dikloriddal mossuk, a vizes fázis pH-értékót 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal 8-ra beállítjuk, a csapadékot 500 ml + 3x150 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 3x50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 13
