200443. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tioformamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 HU 200443 B 24 ton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó szilárd terméket 500 ml etil-acetáttal mossuk, és metanolból átkristályositjuk. Színtelen kristályok alakjában 12,04 g (S)-N-metil-2- -oxo-l-(3-piridil)-ciklohexán-karbotioamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 193-194 °C, [oCJ30= -83° (kloroform). 16. referen ciapélda A 15. referenciapéldában leírtak szerint eljárva állítjuk eló a (2S)-2-metoxi-metil-l-[2-(3-piridil)-ciklohexilidén-amino]-pirrolidint (a diasztereoizomerek 50:50 arányú keveréke) sárga olaj alakjában. 15. példa A 7. példában leírtak szerint eljárva állítjuk eló az anti-N-metil-2-(benziloxi-imino)-1- (3-piridil)-ciklohexán-karbotioamid (S )-ízomerjét színtelen kristályok alakjában. Olvadáspontja 129-130 °C, [oC]28^ -59,4° (kloroform). A kiindulási anyag a 14. példa szerint előállított N-metil-2-oxo-1- (3-piridil)-ciklohexán-karbotioamid. 16. példa .L' vegyület 0,5 g (±)-N-metil-2-oxo-l-(3-piridil)-ciklohexán-karbotioamid és 0,37 g 2-(dimetil-amino)-etoxi-amin-hidroklorid 5 ml etanollal és 1 ml piridinnel készített szuszpenzióját keverés közben 24 órán ót visszafolyatással melegítjük. Ezután a reakciókeveréket bepóroljuk és a maradék gumiszerű anyagot 15 ml vízben feloldjuk és 4x7,5 ml kloroformmal mossuk. A vizes fázis pH-értékét 2 M vizes nótrium-hidroxid-oldattal 14-re beállítjuk és 4x10 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesitett extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradék olajat vízzel eldörzsölve színtelen szilárd termék alakjában 0,55 g (±)-anti-N-metil-2-[2-(dimetil-amino)-etoxi-imino)-l-(3-piridiD-ciklohexón-karbptioamidot kapunk olvadáspontja 93-95 °C. 17. példa .M" vegyület 1,24 g (±)-N-metil-2-oxo-l-(3-piridil)-ciklohexán-karbotioamid és 0,78 g (2-amino-etoxi)-amin-dihidroklorid 12,5 ml etanollal és 2,5 ml piridinnel készített szuszpenzióját keverés közben 11 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a reakciókeveréket bepároljuk és maradék gumiszerű anyagot 15 ml vízben feloldjuk és 4x10 ml kloroformmal mossuk. A vizes fázis pH-értékét 2 M vizes nótrium-hidroxid-oldattal 14-re beállítjuk és 4x10 ml kloroformmeil extraháljuk. Az egyesitett extraktumokat vízmentes magnézium-szulfóton szárítjuk és bepároljuk. A maradék olajat flash-kromatográfiával kovasavgélen tisztítjuk, kloroform/metanol/trietil-amin 95:5:2 arányú keverékével eluálva. így 0,93 g színtelen olajat kapunk. Ebből az olajból 0,72 g-ot 10 ml etanolban feloldunk és 10 ml etanolban oldott 1,1 g citromsavval kezeljük. Az elegyhez étert adunk, így szilárd termék válik ki, amit éterrel tovább mosunk, és 1,15 g (±)-anti-N-metil-2-(2-amino-etoxi-imino)-l-(3-piridil)-ciklohexán-karbotioamid-citrátot kapunk, mint színtelen szilárd terméket, olvadáspontja 68-70 °C. 18. példa .N', .0", .P' és .<?"■ vegyületek 2,48 g (+)-N-metil-2-oxo-l-(3-piridil)-ciklohexán-karbotioamid és 1,1 g metil-amino-oxi-acetát 25 ml etanollal és 5 ml piridinnel készített szuszpenzióját keverés közben 24 órán át visszafolyatással melegítjük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 100 ml kloroformban feloldjuk és 3x75 ml vízzel mossuk. A kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat flash-kromatográfiával tisztítjuk, etil-acetáttal eluálva. így szintelen szilárd termék alakjában 2,35 g (±)-anti-N-metil-2-(metoxi-karbonil-metoxi-imino)-l-(3- -piridil)-ciklohexán-karbotioamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 129-131 °C. Hasonló módon eljárva, a terméket flash-kromatográfiával kovasavgélen tisztítva, etil-acetáttal eluálva és a terméket éterrel eldőrzsölve állítjuk elő az (±)anti-N-metil-2- - (kar bamoil-metoxi-imino)-1- (3-piridil)-ciklohexán-karbotioamidot szintelen szilárd termék alakjában, olvadáspontja 168-169 °C; ugyancsak hasonló módon eljárva, a terméket flash-kromatográfiával kovasavgélen tisztítva, etil-acetát/metanol 9:1 arányú keverékével eluálva, az (±)-anti-N-metil-2-(2,3-dihidroxi-propoxi-imino)-l-(3-piridil)-ciklohexón-karbotioamidot sárga gumiszerű anyag alakjában; a terméket flash-kromatográfiával kovasavgélen tisztítva, etil-acetáttal eluálva, a (+)-anti-N-metil-2-(2-hidroxi-etoxi-imino)-l-{3-piridil)-cikklohexán-karbotioamidot sárga olaj alakjában. 19. példa .R‘ vegyület 0,36 g (1,7 mmól) 2-(6-klór-pirid-3-il)-ciklohexanon 10 ml vízmentes tetrahidrofu-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
