200442. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-ecetsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 200442 B 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új fenoxi-ecetsav-származékok és bázissal alkotott sóik és a hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények (gyógyszerkészítmények) előállítására. Az (I) képletben az A gyűrű jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal monovagy diszubsztituált feniléncsoport; R1, R2, R3 és R4 közül egynek vagy kettőnek a jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és a többinek a jelentése hidrogénatom; R5 jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, trihalogén-metil-csoporttal vagy halogénatommal mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport; és -CO2R6 jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal védett karboxilcsoport, vagy annak valamilyen sója. Az (I) általános képletű vegyületek (a továbbiakban esetenként: találmány szerinti vegyületek) hatékonyan gátolják a trombocita-aggregációt (vérlemezkék halmozódását), s Így trombózissal járó megbetegedések kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek például olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol: az A gyűrű adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal (Így metil-, etil-, propil- vagy butilcsoporttal), 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal (Így me toxi-, etoxi- vagy propoxicsoporttal) vagy halogénatommal (Így klór-, bróm- vagy fluoratommal) mono- vagy diszubsztituált feniléncsoport; Rl, R2, R3 és R4 közül egynek vagy kettőnek a jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport (így metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport), és a többinek a jelentése hidrogénatom; R5 jelentése szubsztituálatlan vagy adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal (Így metil-, etil- vagy propilcsoporttal), 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal (így metoxi-, etoxi- vagy propoxicsoporttal), nitrocsoporttal, trihalogén-metil-csoporttal (igy trifluor-metil-csoporttal), vagy halogénatommal (igy fluor-, klór- vagy brómatommal) mono-, di- vagy triszubBZtituált fenilcsoport; és -CO2R6 jelentése karboxilcsoport, vagy adott esetben védőcsoporttal, igy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal (például metil-, etil- vagy propilcsoporttal) védett karboxilcsoport. A fenti, találmány szerinti vegyületek közül például azok előnyösek, amelyek (I) általános képletében: az A gyűrű szubsztituálatlan vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal mono- vagy diszubsztituált feniléncsoport: R1, R2, R3 és R4 közül egynek vagy kettőnek a jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és a többinek a jelentése hidrogénatom; Rs jelentése adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, trihalogén-metil-csoporttal vagy halogénatommal mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport; és -CO2R6 jelentése szabad karboxilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal védett karboxilcsoport. Előnyösek továbbá azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében: az A gyűrű szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált feniléncsoport; R1, R2, R3 és R4 közül egyiknek a jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és a többinek a jelentése hidrogénatom; R5 jelentése adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, nitrocsoporttal, trihalogén-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, és -C02R* jelentése szabad, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal védett karboxilcsoport. Azok a találmány szerinti vegyületek is előnyösek, amelyek (I) általános képletében: az A gyűrű szubsztituálatlan, vagy adott esetben fluoratommal vagy klóratommal szubsztituált feniléncsoport, R1, R2, R3 és R4 közül egyiknek a jelentése metil- vagy etilcsoport, és a többinek a jelentése hidrogénatom; Rs jelentése szubsztituálatlan, vagy adott esetben metil-, trifluor-metil-, vagy nitrocsoporttal, vagy klór- vagy brómatommal szubsztituált fenilcsoport; és -C02R4 jelentése szabad karboxilcsoport, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal védett karboxilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy két aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak, s igy 2 vagy 4 optikai izomer (díasztereomer) alakban, vagy ezek keverékei formájában lehetnek. A találmány szerinti eljárás mind a tiszta izomerek, mind keverékeik előállítására vonatkozik. A 2 809 377 közzétételi számú német szövetségi köztárBaságbeli szabadalmi leírásban, illetve a Charakterisierung der pharmakologischen Eigenschaften eines Thromboxan-Antagonisten (BM 13 177) című cikkben [Therapiewoche 34, 6760-6768 (1984)] ismertetnek a találmány szerinti vegyületekhez szerkezetileg közelálló vegyületeket. Azonban ezekben a vegyületekben a benzolszulfonil- amino- és a fenoxi-ecetsav-csoportokat öszszekötó etiléncsoport mindig szubsztituálatlan, ellentétben a találmány szerinti vegyületekkel, melyekben az összekötő etiléncsoport egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált. Meglepő módon azt találtuk, hogy a fent említett szerkezeti módosítás jelentősen növelte a találmány szerinti vegyületek farmakológiái hatékonyságét. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állitjuk elő, hogy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
