200442. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-ecetsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 Hü 200442 B 4 i) egy (II) általános képletű fenolszármazékot - ahol az A gyűrű, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fentiekben meghatározott - vagy annak valamilyen sóját egy (III) általános képletű ecetsavszármazékkal kondenzáljuk, amelyben X1 reakcióképes csoportot jelent, és -CO2R61 jelentése szabad vagy védett karboxilcsoport; majd ii) ha -COzR61 védett karboxilcsoportot jelent, akkor abból kívánt esetben a védócsoportot eltávolítjuk; és iii) kivánt esetben az igy kapott terméket valamely sójává alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint egy másik módon úgy állítjuk eló, hogy i) egy (IV) általános képletű fenoxi-ecetsav-származékot - ahol Y aminocsoportot, védett aminocsoportot vagy reakcióképes csoportot jelent, és az A gyűrű R1, R2, R3, R4 és -COzR61 jelentése a fentiekben meghatározott - vagy annak valamilyen sóját egy (V) általános képletű benzolszulfonsav-származékkal kondenzáljuk, amelyben Z hidroxilcsoportot vagy reakcióképes csoportot jelent, ha Y jelentése aminocsoport és Z jelentése aminocsoport, ha Y valamilyen reakcióképes csoportot jelent; és R5 jelentése a fentiekben meghatározott; majd ii) ha -CO2R61 védett karboxilcsoportot jelent, akkor abból kivánt esetben a védőcsoportot eltávolítjuk; és iii) kívánt esetben az így kapott terméket valamely sójává alakítjuk. A (III) és (IV) általános képletű kiinduló vegyületekben a karboxilcsoport védelmére a rövid szénláncú alkilcsoportokat, így a metil—, etil-, propil- vagy butilcsoportot. Az X1, Y: és Z reakcióképes csoport lehet például; halogénatom, igy klór-, brómvagy jódatom; rövid szénláncú alkil-szulfonil-oxi-csoport, így metánszulfonil-oxi-csoport, adott esetben szubsztituált fenil-szulfonil-oxi-csoport, igy például benzolszulfonil-oxi- vagy 4-toluolszulfonil-oxi-csoport. A (II) általános képletű kiinduló anyagok a (III) általános képletű vegyületekkel közömbös oldószerben könnyen kondenzálhatok. E célra alkalmas oldószer az aceton, kloroform, rövid szénláncú alkanolok, diklór-metán, tetrahidro-furán, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, valamint ezeknek az oldószereknek a keverékei. A reakció végrehajtása során a (II) általános képletű fenolszármazékot valamilyen sója - például alkálifémsója vagy alkáliföldfémsója - alakjában is alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen valamilyen savmegkötószer - például alkálifém-karbonát, alkálifém-oxid, alkálifém-hidrogén-karbonát vagy valamilyen szerves amin (igy trietil-amin) - jelenlétében játszatjuk le. Előnyösen 20 °C és 100 °C közötti hőmérséklettartományban dolgozunk. A (IV) és (V) képletű kiinduló anyagokat savmegkötőszer jelenlétében, oldószerben vagy oldószer nélkül kondenzálhatjuk. Savmegkötőszerként például valamilyen alkálifém-hidrogén-karbonát, alkálifém-karbonát, alkáliföldfóm-karbonát vagy szerves bázisok - például piridin, trimetil-amin vagy trietil-amin - alkalmazhatók. Megfelelő oldószerek például az éter, benzol, diklór-metán, dioxán, etanol, metanol, viz és ezek keverékei. Azokat a (IV) általános képletű kiinduló anyagokat, amelyekben Y aminocsoportot jelent, a reakcióban szerves vagy szervetlen savval alkotott savaddiciÓ8 sójuk - például a hidroklorid, hidrobromid, metánszulfonát, vagy oxalát - alakjában is alkalmazhatjuk; azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y aminocsoportot jelent, és/vagy -C02R®1 jelentése szabad karboxilcsoport, e reakcióban valamilyen sójuk, például alkálifémsójuk vagy alkáliföldfémsójuk formájában is használhatjuk. A fenti reakciót előnyösen 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le. Ha -CO2R61 jelentése védett karboxilcsoportot jelent, akkor a védőcsoportot a szokásos módon, például hidrolízissel, szolvolizíssel, savas kezeléssel vagy redukcióval távolíthatjuk el. Mivel a fentebb említett reakciók (a találmány szerinti eljárás reakciói) racemizálás nélkül mennek végbe, ezért optikailag aktív találmány szerinti vegyületeket könnyen kaphatunk olyan módon, hogy kiinduló anyagként egy (II) vagy (IV) általános képletű vegyület optikailag aktiv izomerjét alkalmazzuk. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati célra szabad alakjukban vagy valamilyen sójuk formájában alkalmazhatók. Gyógyászati célra alkalmas sók például a gyógyászati szempontból elfogadható sók, például: az alkálifémsók (igy a nátrium- vagy káliumsó); alkáliföldfémsók (például á kalciumvagy magnéziumsó); nehézfémsók (igy a cinksó); ammóniumsók, valamint a szerves aminokkal alkotott sók (így a trietil-amin-sók, piridinsó vagy etanol-amin-só); a bázisos aminosavakkal alkotott sók (igy a lizinsó, argininsó vagy hisztidinsó). E sókat előállíthatjuk úgy, hogy egy (I) általános képletű vegyületet a megfelelő szerves vagy szervetlen bázis sztóchiometrikusan ekvimoláris mennyiségével kezelünk. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sójukat orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk, vagy alkalmazhatjuk gyógyszerkészítmény formájában, amely az (I) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható, orális vagy parenterális adagolásra alkalmas vivőanyagokkal összekeverve tartalmazza. A gyógyszerkészítmény lehet szilárd, például tabletta, kapszula vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 05 4
