200440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ariloxi-cikloalkanol-amino-alkilén-arilketon-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 200440 B 4 hatunk. A nitrogénatomon védőcsoportot tartalmazó vegyületeket ismert módon egyszerűen állíthatjuk elő, a védőcsoportok eltávolítása is ismert módon történik. A találmány szerinti eljárásban kiindulá- 5 si anyagként használt (III) általános képletű ariloxi-cikloalkanol-amin vegyületeket az irodalomból ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Általában úgy járunk el, hogy valamilyen ariloxi-cikloalként oxidálunk, akkor ariloxi- 10 -cikloalkén 2,3-epoxidot kapunk, vagy valamilyen 2-cikloalkenolt alakítunk az ariloxi-cikloalkanol megfelelő epoxidjává. Az epoxidokat ezután ariloxi-epoxidokká, majd a megfelelő cC-azido-5-ariloxi-cikloalkanollá alakít- 15 juk, és ezeket az azidokat redukáljuk azután a kívánt aminná. A fenti reakcióban használt szokásos oxidálószereket, mint amilyen a 3-klór-perbenzoesav, perecetsav, az irodalomban leirt 20 ismert eljárások szerint reagáltathatjuk a megfelelő cikloalkénnel. Az azidokat úgy állíthatjuk elő, hogy az epoxidokat nátrium-aziddal reagáltatjuk nitrogénatmoszférában, a reakcióelegyet forráshómérsékletre melegít- 25 ve. A reakcióban oldószerként valamilyen inert szervés oldószert, így például etanolt használhatunk. A reakció végbeipenetelét vékonyréteg-kromatográfiával követjük, és amikor a reakció végbement, leállítjuk. A kapott 30 azidokat csontszenes palládium katalizátort használva, nyomás alatt hidrogénezzük, ekkor redukcióval megkapjuk a megfelelő aminokat. Amint az előzőekben említettük, az (I) 35 általános képletű vegyületek helyettesített cikloalkanol-amin csoportjában lévő három aszímmetriás szénatom több izomer formát eredményez, ezek valamennyire eltérnek egymástól farmakológiai hatásuk tekintetében. 40 így előnyös megkülönböztetett eljárásokat használni a helyettesített ariloxi-cikloalkanol-amin vegyületek előállítása esetén, igy biztosítva a kívánt izomerek keletkezését. Az (IcC, 2/3, . 5/3)-2-amino-5-ariloxi-ciklo- 45 pentanolokat valamilyen megfelelően R-szubsztituált ariloxi-ciklopenténból, ismert reakciókkal állíthatjuk elő. így például a B reakcióvázlatnak megfelelően - ahol Ar jelentése az (I) általános képletnél megadott - az 50 (V) általános képletű ciklopentént 3-klór-perbenzoesavval (3-CPA) vagy 40%-os perecetsavval, vagy hasonló savakkal reagáltatjuk, ekkor megkapjuk a (Via) és (Vlb) általános képletű transz és cisz epoxidok keve- 55 rékét, amelyet ismert szétválasztási módszerekkel, így például Waters Prep 500 rendszerű nagynyomású folyadékkromatográfiával választhatjuk szét, a kereskedelemben kapható szilikagélt használva töltetként. go A kívánt transz-epoxid, vagyis a (Via) általános képletű transz-2-ariloxi-6-oxabiciklo(3.1.0) hexán előnyösen nátrium-aziddal való reagáltatással nyitható fel, ekkor egy (loC, 2/3, 5ő)-2-azido-5-ariloxi-cikloalkanolt kapunk, 65 amit redukálva megkapjuk a kívánt (oC, /3, /3) szteréoizomert. A reakcióban ismert redukciós eljárásokat, például csontszenes palládium katalizátorral végzett katalitikus hidrogénezést használhatunk. A (Hl) általános képletű cikloalkanol-amin kiindulási anyag számozását annál a szénatomnál kezdjük, amelyhez a hidroxil-csoport kapcsolódik, és a számozás az óramutató járásának megfelelő irányban folytatódik. A (IV) általános képletű enonnal való kondenzáció után a csoport számozását annál a szénatomnál kezdjük, amely a nitrogénatomhoz kapcsolódik, és a számozás ellentétesen folytatódik, mint a kiindulási molekulában. Az (l/3,2/3,5oC)-2-amino-5-ariloxi-ciklopentanolok előállítását végezhetjük úgy is, hogy transz-6-oxabiciklo(3.1.0)-ciklohexán-2-olt trifenil-foszfinnal és valamilyen hidroxi-arillal (például fenollal) reagáltatunk valamilyen azodikarbonsavészter jelenlétében, akkor a (Vlb) általános képletű cisz-epoxidot kapjuk. Ezt az epoxidot azután nátrium-aziddal reagáltatjuk, és a kapott 2-azido-vegyületet a fentiekben leirt eljárással a kívánt aminná redukáljuk. A transz-epoxi alkohollal végzett redukciót előnyösen inert szerves oldószerben, igy benzolban vagy tetrahidrofuránban, valamilyen dialkil-azo-dikarbonsavószter jelenlétében végezzük. A kívánt termék tisztítását oszlopkromatográfiával végezhetjük, szilikagélt és kloroformot alkalmazva. Hasonlóképpen, a transz-epoxidot a cisz-epoxi alkoholból kiindulva előállítva, és ugyanazt az eljárást alkalmazva megkapjuk a kívánt (Via) általános képletű terméket sztereospecifikus formában. Az (l/3,2/3,5/3)-2-amino-5-ariloxi-ciklopentanolokat valamilyen (loC,2/3,5/3)-2-amino-5- -ariloxi-ciklopentanol hidroxil-csoport jának antimerikusan vezetett inverziójával állíthatjuk elő oly módon, hogy a kiindulási vegyület valamilyen amidját tionilkloriddal kezeljük, ekkor egy oxazolint kapunk, amelyet valamilyen erős protikus savval, például sósavval hidrolizálunk. A kívánt amid a p-nitrobenzamid, amelyet úgy állítunk elő, hogy a ciklopentil-amint p-nitrobenzoil-kloriddal reagéltatjuk, valamilyen inert szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, trietil-amin jelenlétében. Az (loC,2oC,5/3)-2-amino-5-ariloxi-ciklopentanolok előállítását úgy végezzük, hogy valamilyen amido-ciklopentént, például acetamidovagy benzamido-ciklopentént 3-klór-perbenzoesavval reagáltatunk, ezt kővetően a kapott vegyületet valamilyen hidroxi-aril anionnal, például fenollal, naftollal, hidroxi-indollal, hidroxi-tiofénnel vagy piridinollal kezeljük, ami felnyitja az epoxidot és igy ( 1oC,2cC ,5/3 )-N- (2-hidroxi-3-ariloxi-ciklopentil) amidot kapunk. Az amidot ezután valamilyen erős bázissal vagy erős savval kezeljük és megkapjuk a szabad amint. 4
