200440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ariloxi-cikloalkanol-amino-alkilén-arilketon-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 6 HU 200440 B Az előzőekben leírt eljárások szerint eljárva, a 2-amino-5-ariloxi-ciklopentanolnak a (IX), (X), (XI) és (XII) általános képletű négy sztereoizomer formáját kaphatjuk • meg, ahol Ar jelentése az előzőekben megadott. 5 Természetesen az előbb felsorolt sztereospecifikus izomerek egyedi enantiomerjeik racemátjaiként léteznek még akkor is, ha a gyakorlatban a vegyületeket 5R-enantiomer formájukban ábrázoljuk. [Például a (IX) álta- 10 lános képletű vegyület 5S-enantiomerje (5S— /lß,2ß,5cC/) lenne.] A keveréket ismert módon könnyen szétválaszthatjuk, igy például optikailag aktiv savakkal, preparativ oszlopot, mint amilyen a Prep Percol preparativ ősz- 15 lop, használva, vagy az egyedi enantiomereket állíthatjuk elő enantiospecifikus szintézissel, például az olefint valamilyen enantioszelektív szerrel epoxidálva. A (IV) általános képletű exociklikus me- 20 tilén-ketonokat ismert módon állítjuk elő. Általában az cC-metilén-csoport kialakítását a ciklikus keton Mannich reakciójával végezzük, ahol a ketont először egy dialkil-amino-metil intermedierré alakítjuk, amit elkülöní- 25 tés nélkül rögtön a 2-metilénné alakítunk át. Azokban az esetekben, amikor X jelentése nitrogénatom, előnyős a pírról gyűrű nitrogénatomját valamilyen N-védőcsoporttal védeni, például tozil-kloriddal való reagáltatással. 30 Képezhetünk egy aniont is a karbonil-csoporttal szomszédos 5-helyen, és az így képzett aniont etil-formiáttal melegítjük, majd a (III) általános képletű aminnal kondenzálhatjuk reduktiv aminezési eljárással, nátrium- 35 -ciano-bórhidridet vagy egyéb, az irodalomban ismert reagenst használva. Használhatunk csontszenes katalizátort is. Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy 40 igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. 1. példa 45 (loC,2ß,5ß)-2-amino-5-fenoxi-ciklopen tanol A lépés: transz-2-fenoxi-6-oxabiciklo(3.1.0)hexán Keverővei és hőmérővel felszerelt 2 lite- 50 rés háromnyakú lombikba 40 g (0,25 mól) 3- -fenoxi-ciklopentént és 250 ml diklór-metánt adagolunk. Az oldatot 4 °C-ra hűtjük és 86 g 85%-os 3-klór-perbenzoesav 750 ml diklór-metánban készített oldatát adjuk hozzá 55 cseppenként. A reakcióelegyet 15 órán ót keverjük, lassan szobahőmérsékletűre melegítve. Az elegyet jeges fürdőben lehűtjük és a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd 75 ml hideg diklór-metánnal mossuk. A 60 világossárga szűrletet 500 ml vizes nátrium-szulfit (60 g) oldattal, kétszer 250 ml jéghideg IN nátrium-hidroxiddal és 100 ml sós vízzel mossuk. A színtelen szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepárol- 65 juk, igy 41,8 g olajos maradékot kapunk. A világossárga olajat 150 ml 1 : 1 arányú diklór-metán/hexán elegyben oldjuk és Waters Prep 500 rendszerű folyadékkromatográfiával tisztítjuk, két Prep PAK TM 500 szilikagél töltetet használva. Hét injektálást végezve, a két fő csúcsot (amelyek alapvonalasan válnak szét) összegyűjtjük. A csúcsok egyesítése a két epoxid 74 : 26 arányú jelenléte jelzi. A hét futamból az első és második komponenseket összegyűjtjük két frakcióvá és bepároljuk. Az első frakció bepárlás után 25 g kívánt epoxidot eredményez. JH NMR (CDCU) 1,5-2,2 (m, 4, CH2CH2), 3,55 (s, 2, Cl-H, C5-H), 4,75 (d, 1, J = 3, C2-H), 6,65-7,4 (m, 5, Ar). A második frakció a 4. példa A lépésében előállított terméket adja. B lépés: (loC,2ß,5A)-2-azido-5-fenoxi-ciklopen tanol 10 g (0,057 mól) transz-2-fenoxi-6-oxabiciklo-(3,1.0)hexánt 100 ml etanolban oldunk. 10 g (0,154 mól) nátrium-azidot és 1,37 g (0,025 mól) ammónium-kloridot 25 ml meleg vízben oldunk és ezt az oldatot az etanolos oldathoz adjuk. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában forraljuk visszafolyó hűtő alkalmazásával és vékonyréteg-kromatográf iával (SS2) követjük. 16 órás forralás után a reakcióelegyet sós vízzel hígítjuk és háromszor 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml sós vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és sárga olajig bepároljuk. Termelés: 12,4 g, 100%. A vékonyréteg-kromatográfia 1 foltot mutat, az A lépés termékének Rf értékénél kisebb Rf értékkel. Az olajat kevés diklór-metánban oldjuk és 75. g szilikagél oszlopon átszűrjük, ugyanezt az oldószert használva. A terméket tartalmazó körülbelül 600 ml frakciót bepároljuk, ekkor 10,8 g (87%) színtelen olajat kapunk. IR (vékony film) 3375 (br) és 2100 (s) cm-1: az azidot rögtön felhasználjuk az alább következő aminok készítésénél. C lépés: (lcC,2ß,5ß)-2-amino-5-fenoxi-ciklopentanol hidroklorid A B lépésben leírtak szerint előállított hidroxi-azidból 10,8 g-ot (0,049 mól) 150 ml etanolban oldunk, 1 g 5%-os csontszenes palládiumot és 10 ml koncentrált sósavat adunk hozzá. A keveréket 385000 Pa nyomáson 16 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepárolva fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot izopropil-alkoholból átkristályositjuk, ily módon 7,55 g (67%) analitikailag tiszta terméket kapunk. 5
