200422. lajstromszámú szabadalom • Eljárás késleltetett hatású peptid típusú hormon- vagy interferon-tartalmú gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 200422 B 4 gesen hidrolizált zselatint (poligélt, Haemacelt®) alkalmazunk. Az említett anyagok egy részét a kolloid plazmapótlószerekben is alkalmazzák. A találmány szerinti készítményeket folyékony vagy hidrogél formában alkalmazzuk. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy főleg azok a gél-készítmények, amelyek testhőmérsékleten folyékony halmazállapotúak és Így könnyen injektálhatók, a peptideknek és proteineknek késleltető és adott esetban erősebb hatást biztosítanak. Ezek a készítmények előnyösen 1%-nál több, többnyire 2%-nál több, különösen 5-25% gélképző szert tartalmaznak. Azonban már kevesebb mennyiségű gélképző szer alkalmazásakor is formatartó hidrogélek keletkezhetnek, Így például elegendő körülbelül 0,2% agart vagy 0,6% zselatint alkalmazni. A gélképző tartalom felső határa a gélképző szer fajtájától függően 20 t%. Különösen kisebb peptidek esetében magas géltartalqm szükséges, hogy jelentős késleltető hatást érjünk el. Előnyösek a di-izocianáttal térhálósított, részlegesen hidrolizált zselatin, Így az úgynevezett poligelinek (1 118 792 és az 1 155 134 számú DBP-lrat); előállításuk a kővetkezőképpen történik: 1) Kollagén lebontásából származó, 2000--20 000 móltömegű terméket a benne_lévő amino- és guanidino-csoportok megkötéséhez szükséges mennyiségű kevesebb diizocianáttal reagáltatunk, adott esetben 2) az 1) szerint kapott térhálósított terméket vizes oldatban 10 000-100 000 móltömegig bontjuk. Az előnyben részesített térhálósított, részben hidrolizált zselatint általában 1%-nál nagyobb, előnyösen 2%-nál nagyobb mennyiségben adagoljuk. Kisebb peptidek, például hormonok esetében előnyős, ha a gélképző szer mennyisége meghaladja az 5 tömeg%-ot, előnyösen a 10 tömeg%-ot. A találmány szerinti készítmények a gélképző szert és a hatóanyagot szokásos .módon vizes közegben tartalmazzák. A közeg tartalmazhat pufferoldatot, konzerválószert, izotonizáló szert, valamint, ha szükséges, stabilizálószert vagy egyéb szokásos és ismert adalékokat. A közeg pH-értéke a semlegestől eltérő, azonban előnyös, a 3-10-es pH-érték, különösen a 6-8 pH-érték, ugyanis a proteinek és a peptidek ezen a pH-értéken a legstabilabbak, és a neutrális pH-értékű oldatok fiziológiailag a legjobban elviselhetők. A hagyományos depot-formáktól eltérően itt általában tisztán oldott készítményekről van szó, Így ezek injektálása előtt nincs szükség semmilyen homogenizálásra. Szuszpenziók esetében ismeretes, hogy a nem .megfelelő homogenizálás miatt adagolási hibák adódnak. A géles készítmények elméletileg amorf vagy kristályos hatóanyagokkal is előállíthatok. igy a nehezen oldható hatóanya- 4 gokat, például a kristályokat vagy amorf csapadékokat gél alakjában szerelhetjük ki. Ennek megfelelően a különböző depot-formákat kombinálhatjuk és rendkívül hosszú ideig ható .zavaros gélt" állíthatunk elő. Az összes készítményre jellemző,- hogy elegendő gélképző szer esetében tárolási körülmények között hidrogél formában vannak jelen. Mivel a molekulák szinte .befagyott' állapotban vannak és csak lassan diffundálhatnak az edényfalra vagy a folyadék/levegő határfelületre, továbbá kezeléskor a gélen belül a mozgás és a turbulencia jelentősen lecsökken, tárolási stabilitásuk rendkívül nagy. Felhasználás előtt, úgy, mint a hagyományos inzulinnál szokásos, a géleket szobahőmérsékletre, testhőmérsékletre melegítjük, amikor is ezek elfolyósodnak, de ennek ellenére a hatóanyagok hagyományos oldataival szemben nagyobb viszkozitással rendelkeznek. A tárolási körülmények között az oldat illetve a szuszpenzió homogenitását tekintve is előnyős a gélképzés, igy például elképzelhető, hogy a leülepedett kristályos szuszpenziók hosszabb tároláskor viszonylag stabil kristályos aggregátumok keletkeznek, amelyek később kevésbé könnyen rázhatok fel és igy adagolási hibákat okozhatnak. Ha a kristályos szuszpenzíó homogén gélben .fagyasztott' állapotban van, akkor az ilyen hatások kizártak. Hatóanyagként hormonok, illetve releasing hormonok és ezek analógjai, így a szekretin, gasztrin, oxytocin, differenciáló faktorok, növekedési hormonok, GNRH, LHRH, TRH, szomatosztatin, glukanon, neurotenszin, kalcitonin, enkefalin, 4ACTH, bradikinin, kolecisztokin, eritropoietin, timusz-peptid és relatin, valamint interferonok jöhetnek számításba. Fiziológiailag elfogadható és a hatóanyaggal kompatibilis vivőközegként olyan steril vizes oldatot alkalmazunk, amely például glicerinnel, konyhasóval, glükózzal szokásos módon a vérrel izotónikussá tehető; emellett még megfelelő mennyiségben konzerválószert, például fenolt, m-krezolt, vagy p-hidroxi-benzoesav-észtert tartamaz. A vivőközeg tartalmazhat még pufferolószert, igy például nátrium-acetátot, nótrium-citrátot, nátrium-foszfátot, trisz-(hidroxi-metil)-amino-metánt. A pH-érték beállítására hígított savat (jellemzően sósavat), illetve lúgot (jellemzően nátrium-hidroxid-oldatot) alkalmazhatunk. A találmány szerint előállítható készítmény fizikai stabilitását adott esetben tovább fokozhatjuk, ha felületaktív anyagokat, igy például a 18 609 számú európai közzétételi iratból, a 3 240 177 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratból, a 2 917 535 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratból vagy a 83/00288 számú nemzetközi közrebocsátási iratból ismert vegyületeket adagolunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
